Klotho、神经保护与衰老生物学

Klotho长期以来吸引着衰老科学家的关注。最初在小鼠中被发现，过表达Klotho可延长寿命，而功能丧失则导致早期衰退，Klotho在多个系统中发挥影响——肾脏、大脑、肌肉，甚至心血管组织——其随年龄的下降使其成为寻找维持健康寿命的治疗方法的有力候选者。

基于这一生物学，出现了Klotho神经科学公司，旨在将这种迷恋转化为临床现实。其主要项目KLTO-202通过基因治疗传递Klotho，以保护神经元并维持运动功能，针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）——一种生物学与衰老交汇的疾病，展现出毁灭性的清晰度。对于一家位于神经科学与衰老科学日益重叠领域的公司而言，ALS不仅是一个目标，更是Klotho生物学更广泛承诺的试金石。

Longevity.Technology：Klotho已成为衰老生物学中的一种标志性存在；它与神经学、新陈代谢、肾功能和认知相关，但它拒绝被归入单一叙事。虽然“长寿基因”的概念听起来可能与市场营销的简化术语过于接近，但关于Klotho的神经保护和抗炎特性的数据显示出不断加深的趋势。令人瞩目的是，从承诺到务实的语气转变：Klotho神经科学公司并不是在追逐寿命的头条，而是在应对ALS——一种具有明确结果的艰难、可测量的疾病。这就是长寿科学现在找到立足点的地方；不是追逐岁月，而是恢复使其值得生活的能力。我们与Klotho神经科学创始人兼首席执行官Joseph Sinkule博士进行了深入交谈，以了解更多信息。

从衰老生物学到临床现实

Joseph Sinkule博士认为，神经退行性疾病治疗的未来可能不在于抑制受损通路，而在于恢复身体自身对衰退的防御。他认为，Klotho是这一修复系统的核心——一种保护神经元、减轻炎症并清除细胞垃圾的蛋白质，随着生物系统的衰老而发挥作用。

“衰老既是时间上的，也是生物上的，”他解释道，并补充说其累积效应为神经退行性变奠定了基础，包括ALS等疾病。“Klotho对许多衰老病理和神经疾病（如ALS）具有保护和修正作用。在ALS中，神经元死亡，神经肌肉接头处的神经连接功能失调，”他说。“如果我们能够以治疗水平将Klotho蛋白通过基因治疗传递到神经元、树突以及身体的上、下运动皮层区域，我们应该能够积极影响大脑到肌肉的信号传递。”

前临床研究的承诺

Klotho Neurosciences 正在通过基因疗法针对特定且可测量的疾病机制。其主要候选药物 KLTO-202 采用腺相关病毒 (AAV) 载体将 Klotho 基因直接传递到受影响的神经组织中——该公司希望这一策略能将动物研究中的保护效果转化为人类临床试验。

“小鼠和人类的 s-KL 蛋白几乎完全相同，并且在已建立的 ALS、阿尔茨海默病和帕金森病模型中表现得同样出色，”Sinkule 说。“根据非人灵长类动物的生物分布数据，我们选择了能够将 s-KL 基因序列送达这些疾病受影响区域的 AAV 载体，我们相信生物学、药理学和疗效将会延续到我们计划的临床试验中。”

针对疾病，改善健康寿命

Klotho 已在多个系统中进行研究——包括大脑、肾脏、肌肉，甚至心血管组织——但 Sinkule 表示，该公司的治疗目标是基于临床现实，而不是抽象的长寿。他解释说，直接开发一种“延长寿命”的产品在科学上可能有趣，但在实践中几乎不可能。

“证明一种医疗产品的使用能在统计上显著改善与未接受该产品的对照组相比的寿命差异是非常困难的，”他说。“这样的研究将需要数十年，并且需要庞大的样本量，这使得其在资金和实施上都不切实际。”

相反，他将 Klotho Neurosciences 坚定地定位在与年龄相关的疾病及其可测量结果的交汇点。“我们的路径针对 ALS、其他神经退行性疾病以及与衰老相关的疾病，”他解释道。“这些包括肌肉萎缩、骨质流失、体重下降、癌症、肾脏疾病和心血管病理，Klotho 已经提供了积极的数据。如果我们能对其中一两种疾病产生影响，我们不仅会延长寿命，还会提供改善的健康寿命。”

表观遗传学与 Klotho 时钟

许多长寿领域的人士讨论的是针对衰老本身，而不是单独的疾病，但 Sinkule 认为这两个目标是相辅相成的，而不是对立的。“数据表明，如果你‘敲除’或突变 Klotho 基因，动物会迅速死亡，症状和病理与因衰老而死的人类非常相似，”他说。“如果你增加 Klotho 基因拷贝的数量，直接给予 Klotho 蛋白，或者使用基因治疗持续表达该蛋白，接受治疗的动物的寿命比正常健康的小鼠、狗和非人类灵长类动物的平均寿命长 25% 到 35%。”

他解释说，Klotho 蛋白水平的升高已知可以延长寿命，但问题在于生物学自身的时间控制。“随着我们年龄的增长，Klotho 蛋白水平下降，”他说。“问题在于随着衰老而出现的表观遗传变化。DNA 甲基化可以通过超甲基化其启动子区域来沉默 Klotho 基因，从而阻止蛋白质的产生。”

与其直接去甲基化，Sinkule 形容这种方法为“相当有毒且不具特异性”，Klotho Neurosciences 正在使用 AAV 载体将功能基因传递到细胞中，以确保长期的蛋白质表达。“我们的方法是使用 AAV 载体感染细胞并在细胞质中产生 Klotho 蛋白，为身体提供长期的蛋白质，”他说。

对表观遗传学的关注使得公司开发了它所称的克洛索时钟，这是一种量化克洛索启动子甲基化水平的血液检测。“我们正在开发一种表观遗传血液检测，以量化受试者人类克洛索启动子的甲基化水平，”Sinkule 解释道。“我们将在临床试验中使用此测试，以平衡我们研究两组中的快速衰老者和缓慢衰老者。”

他补充说，这项测试最终可能发挥预测作用，识别那些生物衰老速度超过实际年龄的人。“在某个时刻，当一个人40或50岁时，可能会进行克洛索时钟血液测试，以确定生物年龄与实际年龄的差异，如果受试者衰老迅速，我们可能能够通过一剂我们的克洛索基因治疗产品来减缓衰老。”

关注与合作

最近的头条新闻也集中在 Klotho Neurosciences 的意向书（LOI）上，意在收购 Turn Biotechnologies 的某些资产，并提到可能的3亿美元全球制药合作。该公司随后确认意向书已过期——这一事件在长寿界引起了一些关注，但 Sinkule 迅速澄清了其理由。

“经过全面审查，我们确定我们的长期优先事项与提议的交易并不完全一致，”他告诉我们。“我们的主要关注是推进克洛索的开发和研究项目。”

随着KLTO-202向人类试验的推进，公司优先考虑的是深度而不是广度。“现在的重点是执行我们的主要项目，并建立所需的数据，以增强监管和投资者的信心，”他解释道，并指出战略合作伙伴关系仍然非常重要——但只有在它们能够帮助实现将基于Klotho的疗法带给患者的核心目标时。

一个主基因的总体规划？

展望未来，Sinkule既务实又理想。“在10年后，我将超过80岁，”他讽刺地说，“我希望科学界能通过授予黑田诚博士诺贝尔医学奖来认可他的贡献，因为他发现了Klotho基因及其在地球上所有哺乳动物中的保护作用。”

Sinkule将Klotho称为“主基因”，它调节着一系列与韧性、修复和代谢平衡相关的信号通路。“这些多效性活动为我们开发多种医疗产品提供了平台，适用于多种治疗领域，”他说。不断扩展的文献似乎支持这一观点——超过4000篇科学出版物，随着衰老科学逐渐成熟为一种转化学科，兴趣也在加速增长。

“Klotho绝对是一个长寿因子，”他说。“但单靠它可能不足以延长健康寿命。如果一个人通过锻炼保持健康，饮食均衡，睡个好觉，拥有良好的基因组和蛋白质组特征，生活适度，并维持相对正常的Klotho水平，那么Klotho就会被视为一个重要的长寿因子。”