谷氨酸是神经系统中的多面手

谷氨酸它是传递信息的神经递质，同时还深刻影响着大脑神经元网络的形成，指挥着神经元的能量分配，并积极参与记忆的塑造过程。然而，谷氨酸发挥的作用并非永远是正面的，如果以错误的方式出现在错误的地点，它就可能造成破坏。接下来，我们就聚焦谷氨酸的负面影响，看看它是如何给大脑带来疾病和困扰的。谷氨酸可以雕塑神经元网络，但过量的谷氨酸也会破坏神经元。研究发现，神经元上的树突对谷氨酸浓度非常敏感，低浓度的谷氨酸可以让树突的生长速度放缓，稍高浓度的谷氨酸会导致树突缩小，而更高浓度的谷氨酸则会让树突退化，变得支离破碎甚至解体。在更极端的情况下，谷氨酸受体被过度激活后，神经元可能直接死亡。如果神经元暴露于非常高浓度的谷氨酸中超过5分钟，那么大量的钠离子就会通过神经元表面的谷氨酸受体进入细胞内，让神经元内部的钠离子浓度大幅增加，然后水通过渗透作用进入细胞，让细胞肿胀、破裂，并最终死亡，这个过程叫做细胞坏死。而假如谷氨酸浓度稍低一些，那么神经元就有可能以一种更有序可控的方式死亡，这时谷氨酸受体会被适度激活，引发特定的生理过程，让细胞内的某些酶主动降解细胞本身，这种有序的过程被称为细胞凋亡。

细胞坏死也好，细胞凋亡也罢，这两种机制的存在都证明谷氨酸与神经元的死亡密切相关。神经元过度兴奋而死亡的这个现象，被称为“神经兴奋性毒性”，兴奋性毒性在许多神经系统疾病中都是重要的病理机制，为了方便理解，我们通过几个例子分别讲讲。先来说说癫痫。癫痫是一种慢性脑部疾病，由脑部神经元的异常放电引发，它的致病原因非常复杂，发病前也很难预测，不过可以肯定的是，癫痫和谷氨酸受体的过度激活有很大关系。人体内的正常神经元受到线粒体的良好保护，线粒体和多种蛋白质配合，可以为神经元提供足够多的能量，并帮助神经元抵抗氧化破坏，防止其异常放电。但假如线粒体的功能下降，没法再为神经元抗氧化保护，神经元的DNA和蛋白质就很容易受到氧化损伤，万一那些抵御过度兴奋的蛋白质也被破坏掉，神经元失去了调节激活程度的阀门，就很可能过度兴奋、引发癫痫。

同时，刚才提到的星形胶质细胞，原本还有一项职责，那就是及时清除神经元释放的谷氨酸，不然突触附近积累的谷氨酸会越来越多。但星形胶质细胞用来清除谷氨酸的转运蛋白，也很容易受到氧化损伤，万一它的这种蛋白质被破坏掉，游离在神经元之间的谷氨酸不能被及时清理，神经元网络也容易受到过度刺激。实际上，因为儿童和老年人的线粒体功能较弱，神经元抗氧化能力较差，所以癫痫在这两个人群中的发病率也明显高于中年人。你看，神经元需要谷氨酸履行职责，但凡事关键看一个度，职责履行得太过就会造成麻烦，神经元被过度激活会引发癫痫，严重时还会造成大规模的细胞坏死，加剧发病的程度。和癫痫一样，阿尔茨海默病的发病机制至今尚存谜团，不过谷氨酸同样在发病过程中扮演了角色。阿尔茨海默病的一个特点是，患者的大脑中会逐渐积累一种名为β-淀粉样蛋白的物质，这种蛋白质本身不会对神经元造成直接影响，但它在神经元附近累积后，神经元就会很容易被谷氨酸破坏甚至杀死。其中的机制简单来说就是，β-淀粉样蛋白在神经元表面时，会引导氧自由基攻击神经元的细胞膜，破坏钠离子和钙离子的泵蛋白。原本谷氨酸刺激神经元后，钠离子和钙离子会从神经元外部流向内部，然后通过泵蛋白再排出细胞外。但这些泵蛋白被破坏后，离子出不去了，神经元就会处于过度激活的状态。

另外，人在衰老过程中，神经元的线粒体功能也会逐渐衰退，失去抵御氧化风险的能力，这时神经元受到谷氨酸刺激时，也更容易变得过度兴奋。这个机制和癫痫非常像，实际上，癫痫发作在阿尔茨海默病患者中也很常见，这显然是类似的机制在起作用。细胞培养、动物模型和人体研究的结果都表明，谷氨酸能神经元的过度活跃会导致神经原纤维退化，并最终引发阿尔茨海默病。老人和小孩的癫痫发病率较高，阿尔茨海默病的主要发病人群是老年人，那中年人是不是就不容易受到谷氨酸的负面影响？很不幸，答案是否定的。常常困扰中年人的焦虑症和抑郁症，也都与谷氨酸能神经元回路的异常有关。

压力过大是焦虑症和抑郁症的主要因素，压力来源可能是严重的创伤事件，也可能是与社交、工作环境或健康问题相关的日常压力。研究发现，压力也会让谷氨酸能神经元过度兴奋，从而引发焦虑或抑郁；而当谷氨酸能神经元的活动被抑制后，焦虑的症状也会有明显减轻。可见焦虑和抑郁与谷氨酸能神经元的活跃程度是直接相关的。这个结论也可以在药物实验中得到证明，可能有朋友听说过氯胺酮，这种物质作为毒品时被称为“K粉”，但它在医学上其实也是一种麻醉剂。氯胺酮可以降低神经元上谷氨酸受体的活跃度，既然焦虑和抑郁与谷氨酸能神经元的过度活跃有关，那用氯胺酮是否可以减轻患者的症状呢？对抑郁症患者的随机双盲对照实验发现，氯胺酮确实可以有效缓解抑郁症状，而且抗抑郁效果可以在治疗后持续数周甚至数月。

你看，不管是癫痫、阿尔茨海默病，还是焦虑症、抑郁症，都是谷氨酸能神经元兴奋性毒性的产物。这其实从另一个角度体现出了谷氨酸这种神经递质的重要性，所谓能力越大、责任越大，无法履责时危害自然也就越大。