赵占正教授：生物节律——糖尿病肾病潜在干预新靶点

编者按

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。近年来，生物节律在多种疾病中的作用逐渐受到关注，其在DKD中的潜在干预价值也逐渐被揭示。在中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）上，郑州大学第一附属医院赵占正教授从生物节律的基本概念出发，探讨生物节律与肾脏之间的联系，并提出靶向生物节律紊乱治疗DKD的潜在策略。

专家简介

赵占正 教授

郑州大学第一附属医院

主任医师、二级教授、博士生导师、博士后合作导师

郑州大学第一附属医院肾脏病医院院长、肾脏内科医学部主任

国家临床重点专科建设项目负责人

第十二届“中国医师奖”获得者

首届“中原千人--中原科技创新领军人才”

美国哈佛医学院访问学者

中华医学会肾脏病学分会全国委员

中国医师协会肾脏内科医师分会全国委员

河南省医学会肾脏病学分会候任主任委员

河南省医师协会肾脏内科医师分会首届会长

主持国家级及省部级课题10余项

获国家科技进步二等奖1项，主持河南省科技进步一等奖1项、二等奖3项

发表论文220余篇，SCI收录110余篇

一、生物节律的基本概念

生物节律是指所有生命活动均按一定时间顺序、周而复始地发生变化的节律。这种节律是生物预测时间和环境变化、调整生理稳态的一种内在机制。生物节律分为中枢节律和外周节律，中枢节律位于下丘脑视交叉上核（SCN），它类似于一个节律起搏器，通过神经元和体液信号通路同步外周节律。

生物节律的生理机制主要通过核心元件和反馈环路来实现。Bmal1和Clock二聚体是生物钟的核心组分，其表达可以驱动一系列基因的表达，包括核心生物钟基因Cry、Per、Rev-erb和Ror等。反馈环路包括两种：反馈环路1，Bmal1和Clock驱动节律基因Per和Cry的基因转录，随着Per和Cry蛋白累积增多，则会入核抑制Bmal1和Clock的转录活性，同时抑制自身的表达；反馈环路2：Rev-erb和Ror可以结合到Bmal1的启动子区，分别抑制/激活Bmal1的转录[1]。运行的过程中，核心元件就像钟摆，负责将下游基因摆动起来，而反馈元件则负责在钟摆到达最高点后让它摆回去，实现有节律的基因震荡。

生物节律有多种生理功能[2]（图1），其紊乱可导致代谢性疾病、炎症性疾病、免疫系统疾病、神经性疾病和癌症等一系列疾病。

图1. 生物节律有多种生理功能

二、生物节律与肾脏之间的联系

肾脏是生物节律最活跃的器官之一。研究表明，肾脏中约有13%的基因具有节律性，这一比例仅次于肝脏[3]。生物节律基因Bmal1在肾脏发育中具有关键作用，其敲除会导致肾脏结构缺陷和功能异常[4]。此外，生物节律还调控肾脏的多种生理功能，如水盐平衡、电解质平衡、酸碱平衡和内分泌功能[5]（图2）。例如，内皮素-1及其受体受到生物节律的调控，其在肾脏中的表达变化可能影响肾脏的血流动力学和滤过功能。

图2. 生物节律调控肾脏五大生理功能

肾脏由20多种不同的细胞构成，可以分成不同的解剖亚单位，比如足细胞、近曲小管上皮细胞、髓袢、集合管等，它们都表达自己的生物钟。而不同部位的生物节律可能具有不同功能，比如足细胞特异性Bmal1敲除影响自噬导致蛋白尿，肾小管细胞特异性Bmal1敲除影响多种代谢过程，表明核心生物节律在肾脏的功能具有细胞特异性[6]。

导致肾脏生物节律紊乱的因素包括生活方式紊乱（比如睡眠周期紊乱、应激）、体液信号异常（比如尿毒症毒素、激素分泌异常）、衰老、生物节律基因突变、炎症及肠道菌群紊乱。生物节律紊乱可引起多种肾脏疾病，比如慢性肾脏病（CKD）、急性肾损伤、糖尿病肾病、多囊肾等[7]。

三、肾外生物节律紊乱与DKD

血压的昼夜节律变化在正常人群中表现为“杓型”，即夜间血压下降、早上升高。然而，在糖尿病患者中，非杓型血压与微量白蛋白尿的发生风险显著相关[8]。此外，非杓型血压还与CKD的进展相关。在合并高血压的CKD患者中，即使血压控制在正常范围内，非杓型血压与心血管事件和ESKD的风险仍然相关[9]。这些研究表明，血压节律紊乱可能是DKD发生和进展的一个重要危险因素。

睡眠时长和质量与DKD的发生和发展密切相关。一项纳入1258例糖尿病患者的研究表明，过短或过长的睡眠与蛋白尿相关，过长睡眠与更低的估算的肾小球滤过率（eGFR）相关[10]。另一项前瞻性队列研究发现，睡眠时长≤5小时与新发CKD和新发白蛋白尿相关，而睡眠时长≤6小时与eGFR快速下降相关[11]。此外，睡眠质量差也与CKD患病率和eGFR下降相关[12]。

节律综合征是在代谢综合征基础上合并的一组由不良生活方式引起的、与生物节律密切相关的综合征，包括睡眠时间减少、抑郁、中心性肥胖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低、高血压和高血糖。一项前瞻性队列研究——中国健康与退休纵向研究（CHARLS）表明，合并节律综合征的人群CKD患病风险、肾功能快速下降风险升高[13,14]（图3）。

图3. 节律综合征与CKD相关

四、肾脏生物节律紊乱与DKD

为了探寻DKD中是否存在核心生物节律紊乱，赵占正教授课题组利用DKD动物模型（db/db小鼠），在24小时内间隔4小时共6个时间点取肾脏进行转录组测序，发现糖尿病小鼠肾脏核心生物节律基因（如Bmal1、Clock、Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3、Rev-erbα等）出现节律改变。进一步发现，脂肪酸合成、脂肪酸摄取、脂肪酸氧化中的关键基因节律模式异常，提示DKD中脂肪酸代谢受到生物节律的异常调控。在腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型中发现，CKD中生物节律紊乱更加显著，尤其是肾脏核心生物钟，主要表现为免疫炎症和代谢相关通路节律紊乱。肾脏生物节律紊乱可以通过加剧代谢紊乱、免疫炎症和纤维化加重DKD。

五、靶向生物节律紊乱治疗DKD的潜在策略

褪黑素：褪黑素是一种松果体分泌的神经内分泌激素，可以调节生物节律，改善睡眠、免疫和代谢紊乱。一项meta分析表明，褪黑素长效剂型可以降低夜间收缩压6.1 mmHg和夜间舒张压3.51 mmHg[15]。在DKD动物模型中，褪黑素可以明显改善肾脏损伤，降低血肌酐和尿蛋白水平[16]。这些研究表明，褪黑素可能是一种有效的治疗DKD的药物。

小分子药物：研究人员已经开发出针对调控BMAL1和CLOCK相关生物钟组分的药物，这些药物作为激动剂或拮抗剂，能够有效干预生物钟网络。例如，小分子药物SR9009是Rev-erbα的激动剂，在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型和单侧输尿管梗阻诱导的肾纤维化模型中，给予SR9009治疗可以明显减轻纤维化损伤[17,18]。这些研究表明，小分子药物可能用于干预肾脏生物钟治疗DKD。

天然产物：绿茶多酚可以改善生物钟基因蛋白表达，调节生物节律[19]，提示天然产物可能是一种有效的治疗DKD的策略。

间歇性禁食：间歇性禁食可以通过多种机制调节系统代谢状态，调控生物节律。在DKD中，间歇性禁食可通过促进生酮，维持线粒体稳态和增加自噬，延缓疾病进展[20,21]。其是否通过调控生物节律改善DKD有待进一步研究

六、结论

生物节律在肾脏的生理功能中发挥着重要作用，肾外节律（如血压、睡眠和节律综合征）异常可促进DKD的发生和发展。DKD中存在肾脏局部核心生物节律基因节律紊乱，且破坏肾脏核心生物节律可能加重糖尿病肾损伤。恢复血压节律、干预肾脏局部生物节律基因表达、间歇性禁食疗法等可能延缓DKD进展。未来的研究需要进一步探讨生物节律紊乱在DKD中的作用机制，并开发针对生物节律紊乱的治疗策略，为DKD的预防和治疗提供新的思路和方法。

参考文献

1. Exp Mol Med. 2021 Oct;53(10):1529-1538.

2. J Mol Biol. 2020 May 29;432(12):3680-3699.

3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Nov 11;111(45):16219-24.

4. Cell Rep. 2020 May 19;31(7):107661.

5. Physiol Rev. 2022 Oct 1;102(4):1669-1701.

6. Nat Rev Nephrol. 2018 Oct;14(10):626-635.

7. J Clin Invest. 2022 Feb 1;132(3):e148277.
8. N Engl J Med . 2002 Sep 12;347(11):797-805.
9. Am J Kidney Dis. 2023 Jan;81(1):15-24.e1.
10. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jan 14:9:808.
11. Kidney Int. 2016 Jun;89(6):1324-30.
12. Kidney Int Rep. 2018 Dec 18;4(3):425-433.
13. Front Endocrinol (Lausanne). 2024; 15: 1338110.
14. J Nutr Health Aging. 2024 Jan;28(1):100011.
15. Vasc Health Risk Manag. 2011:7:577-84.