emo了一次就开心好几个月？科学家揭示致幻剂通过功能可塑性而非结构可塑性驱动长效抗抑郁机制

2025年11月13日，路易斯安那州立大学Charles D. Nichols在Neuropsychopharmacology发表：Psychedelics produce enduring behavioral effects and functional plasticity through mechanisms independent of structural plasticity，揭示了致幻剂通过不依赖于结构可塑性的机制产生持久的行为效应和功能可塑性。

普遍认为致幻剂（如裸盖菇素）的持久抗抑郁作用依赖于血清素2A（5-HT2A）受体的激活，但其具体机制尚不清楚。作者在大鼠中发现，单次给予裸盖菇素或选择性5-HT2A激动剂25CN-NBOH后，强迫游泳实验中的不动行为显著减少且这一效应持续至少三个月。两种药物效果相当，表明仅激活5-HT2A受体就足以引发长期行为改变。数月后，致幻剂仍持久增强mPFC神经元功能活性，但未引起结构可塑性改变。总之，单次致幻剂治疗可通过5-HT2A受体驱动持久的功能性神经可塑性从而产生长达数月的行为改善，而无需结构性突触重塑。

图一 实验设计

本研究采用大鼠模型，单次给予裸盖菇素或选择性5-HT2A受体激动剂25CN-NBOH，以生理盐水为对照。给药后长期（最长12周）评估行为（强迫游泳实验）、神经元功能（脑片电生理记录）及结构（树突棘密度、突触蛋白表达）变化，旨在区分致幻剂诱导的持久效应是源于功能性还是结构性可塑性。

图二 裸盖菇素和25CN-NBOH均具有持久的行为效应

大鼠在单次给予药物或溶剂后35天（5周）和84天（12周）接受强迫游泳实验评估。尽管所测行为总体上非常相似，但裸盖菇素处理组与25CN-NBOH处理组之间仍存在一些差异。

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结果：

接受裸盖菇素处理的大鼠在给药后5周和12周的不动时间均显著少于对照组。接受25CN-NBOH处理的大鼠在5周和12周的不动时间也显著少于对照组，并且在两个时间点均显著少于裸盖菇素处理组。裸盖菇素处理组在5周和12周的游泳时间均显著长于对照组；25CN-NBOH处理组在两个时间点的游泳时间也显著长于对照组并且显著长于裸盖菇素组。在各处理组内部，5周与12周之间的行为表现无显著差异，表明两种处理的效应强度随时间并未减弱。此外，各组在攀爬行为或整体行为活动水平方面均未观察到差异。

图三 神经特性主成分分析

为评估致幻剂处理是否在内在特性和突触特性之间引发协调性变化，作者对完整数据集进行了主成分分析（PCA）。

结果：

在适应型神经元中，第一主成分主要由静息膜电位和输入电阻的变异驱动，其值在裸盖菇素组和25CN-NBOH组均显著低于对照组，表明两组在被动生理特性上发生了相似的改变。在簇状放电神经元中，第二主成分主要由阈下电流强度和放电频率驱动，其值在裸盖菇素组显著升高。这些主成分分析结果支表明：裸盖菇素在簇状放电神经元中诱导了一种独特的兴奋性增强模式，而25CN-NBOH未产生类似效应。总体而言，主成分分析揭示了细胞类型特异性的协调可塑性模式。

图四 在12周后测量时各处理组之间的突触棘密度无显著差异

在给药12周后，作者对mPFC神经元的突触棘密度进行了定量分析。

结果：

致幻剂处理组（包括裸盖菇素和选择性5-HT2A受体激动剂25CN-NBOH）与对照组之间突触棘密度无显著差异。这一结果表明，尽管单次致幻剂给药能引发持续数月的行为改善（如强迫游泳实验中不动时间减少）和神经元功能的持久增强（如静息膜电位去极化、放电频率升高），但这些长期效应并不依赖于突触结构的重塑。结合同步进行的突触相关基因表达分析也未发现组间差异，进一步说明致幻剂的长效作用主要源于功能性可塑性（如神经元兴奋性或突触传递效率的改变），而非结构性突触增生或丢失。

综上所述，致幻剂可能在早期（数小时至数天）通过快速诱导结构可塑性启动抗抑郁效应，但其持久的行为与神经功能改善更可能依赖于后期的功能性可塑性如由表观遗传调控驱动的离子通道表达改变，从而提升神经元兴奋性和突触效率。这种机制可在突触结构回归基线后仍维持长期疗效，为理解致幻剂独特而持久的治疗作用提供了新视角。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02272-3

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