骨松药审评金标准改变，FDA认可BMD为替代终点，将极大加速新药开发

美国FDA近日同意了Entera Bio公司口服PTH药物EB613绝经后骨质疏松症Ⅲ期临床研究以全髋骨密度（total‑hip BMD）自基线变化幅度作为主要临床终点，支持新药上市申请[1]。这标志着FDA对绝经后骨质疏松症药物研发的III期临床研究需要以骨折发生率为主要终点的要求发生了转变，这一重大监管转变打破了数十年来以新发椎体骨折发生率为金标准的审评模式，将极大的缩短抗骨质疏松症新药的临床开发周期和费用。

创胜集团的抗硬骨素单抗TST002在中国开展的I期临床研究数据表现优异，单次给药后85天腰椎骨密度提升3.52%-6.20%[2]，所有剂量组均超过最小显著差异(2.77%)。国外Ⅱ期临床研究结果显示，TST002（Blosozumab）治疗12个月腰椎骨密度最高自基线提高17.7%[3]，高于新上市同类药罗莫珠单抗（15.1%）[4]；优于传统双膦酸盐（如阿仑膦酸盐，增加4.8%–5.1%）[5]、RANKL抑制剂地舒单抗（5.3%‍）[6]。TST002现有数据显示出强大的成骨作用，是又一个极具潜力的骨质疏松治疗选择。

全髋骨密度替代终点的科学依据

1994年FDA发布的绝经后骨质疏松症新药研发指导原则要求3期研究以新发椎体骨折作为主要研究终点[7]，这一要求一直延续至今。新发椎体骨折是一个发生率较低的“事件”，为了收集到足够数量的骨折病例以统计学方法证明药物能够显著降低其风险，临床试验必须入组大量患者，通常需要入组数千名高风险（如已有骨质疏松或既往骨折史）的绝经后妇女，并进行长期随访，通常长达2~3年甚至更久。大规模、长周期的临床试验意味着天价的花费，导致尽管存在巨大的未满足临床需求，近6年内全球范围均无抗骨质疏松的原研新药获得批准。

为了验证全髋骨密度最为新发椎体骨折替代终点的科学性可行性，美国国立卫生研究院基金会（FNIH）和美国骨骼与矿物质研究协会（ASBMR）合作开展了SABRE（Study to Advance BMD as a Regulatory Endpoint）研究项目，汇总了22项随机双盲对照研究中共122 235例受试者数据，覆盖不同机制抗骨质疏松药物[8]。在18‑24个月的全髋BMD变化与所有临床骨折、椎体骨折、髋部骨折的风险降低之间的关联强度（r²）均≥0.63，超过公认的替代终点评价阈值0.65。Meta分析显示每增加1%的全髋BMD，对应约10‑12%的髋部骨折风险下降（95%预测区间跨越风险比1.0）。

骨质疏松治疗市场需求与前景

骨质疏松症是一种"沉默的杀手"，在引发临床症状前往往不被察觉，而其最严重的并发症——骨折，则可能导致极高的致残率和死亡率。根据国际骨质疏松症基金会的数据，每年有超过890万例骨折是由骨质疏松症引起的，相当于每3秒钟全球就会发生一次骨质疏松性骨折。

在中国，骨质疏松症的威胁尤为严重。一项国内流行病学研究显示，40岁或以上成年人中，男性骨质疏松症患病率为5.0%，女性高达20.6%。预计到2050年，中国骨质疏松症患者人数将达到1.2亿，显示出巨大的未满足医疗需求。巨大的患者群体意味着巨大的市场潜力。2024年，全球骨质疏松治疗药物Prolia（地舒单抗）销售额高达43.73亿美元；安进2019年获批的Romosozumab去年销售额也逼近16亿美元。

TST002：双重作用机制与显著骨密度提升

TST002（Blosozumab）是一种治疗骨质疏松的人源化抗硬骨素单克隆抗体候选药物，具有增强骨合成代谢和抗骨吸收的双重作用，可促进骨骼形成并抑制骨吸收，从而能快速提升骨骼密度和增加骨骼强度。

创胜集团开展的I期研究（NCT05391776）评估了TST002单次给药用于治疗中国绝经后妇女和骨密度降低老年男性的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和免疫原性。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的I期研究，单次静脉注射TST002剂量包括200、400、800或1200mg或匹配安慰剂。揭盲数据的初步分析结果显示，TST002在所有剂量组中的整体安全性和耐受性良好。与先前Blosozumab在欧洲、美国和日本受试者中开展的临床研究相比，未发现新的安全信号。没有剂量限制毒性、严重不良事件、导致剂量调整或死亡的不良事件报告。所有不良事件均为短暂性事件。

在疗效方面，所有200-1200mg剂量组在接受单剂量TST002治疗后第85天均显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加。所有剂量组在第85天腰椎骨密度较基线平均增加3.52%–6.20%，均超过最小显著差异(2.77%)。安慰剂组的腰椎骨密度则只增加了0.3%。

国外低骨密度人群中进行的Ⅱ期临床研究结果显示，TST002（Blosozumab）治疗12个月后，腰椎骨密度最高自基线提高17.7%，全髋骨密度最高自基线提高6.2%，均显著高于安慰剂，且呈剂量依赖性[3]，高于新上市同类药罗莫珠单抗在相同人群中治疗12个月腰椎和全髋骨密度增幅（分别为15.1%和5.4%）[4]。而传统双膦酸盐（如阿仑膦酸盐）治疗12个月腰椎骨密度仅增加4.8%–5.1%，全髋骨密度仅增加2.3%–2.5%[5]；RANKL抑制剂地舒单抗治疗12个月腰椎骨密度仅增加5.3%‍，全髋骨密度仅增加3.2%[6]。

除了优异的疗效，TST002在给药频率上也具有明显优势。现有药物Romosozumab需要每月给药一次，而TST002可能只需每2-3个月给药一次。此前创胜集团CMO表示："在中国II期临床试验中，我们将评估降低TST002给药频率的几种治疗方案，为III期临床奠定基础"。这对骨质疏松治疗具有重要意义，因为更高的给药频率往往会导致患者依从性下降。TST002有望将年给药频次从12次降低到4-6次，显著提升患者生活质量。

在商业化方面，TST002同样具备竞争优势。Romosozumab在美国的年治疗费用约为2.19万美元（折合人民币近15万元），对国内患者负担较重。而创胜集团凭借其一体化连续流生物工艺等产业化优势，有望以更可负担的价格提供高质量的TST002。

监管环境变化对药物开发的影响

FDA对骨密度作为临床终点的认可，将从根本上改变骨质疏松药物研发的格局。投资回报周期将大幅缩短，不确定性显著降低，使更多创新药企有能力投身于此领域。创胜集团等企业有望借助这一政策红利，加速推进其骨质疏松管线的开发和商业化进程。

中国监管机构也或将同步优化审评标准。2023年7月，CDE就批准了创胜集团TST002的II期临床试验，该研究旨在评估TST002在骨密度降低患者中的安全性、耐受性及药代动力学。随着人口老龄化趋势加剧，骨质疏松症的患病率还将持续上升。年龄增长带来的性激素水平下降以及各种自身免疫疾病及其治疗，都可能促进骨质疏松的发生。这一趋势使得骨质疏松治疗市场具有长期增长潜力，为创新药企提供了稳定的市场前景。

监管政策的优化、临床需求的增长以及技术进步的共同作用，正推动骨质疏松治疗领域进入新一轮发展期。TST002代表的不仅是科学上的突破，更是骨质疏松药物开发模式转变下的投资机遇。根据灼识报告，到2035年，中国抗硬骨素药物的市场规模预计将达到44亿美元，而软库中华预计，TST002中国市场销售峰值可达15亿元人民币[9]，显示出巨大的商业价值。随着FDA对骨密度终点的认可，骨质疏松药物开发周期和成本将大幅优化，为TST002这样的创新药提供了更好的商业化前景。

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1.https://enterabio.com/news.

2.Effects of TST002(Blosozumab) in Chinese subjects with reduced bone mineral density: a single ascending dose trial. 2024 WCO-IOF-ESCEO abstract P557.

3.Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, Bolognese MA, Robins DA, Alam J, Chiang AY, Hu L, Krege JH, Sowa H, Mitlak BH, Myers SL. A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res. 2015;30(2):216-24.

4.McClung MR, Brown JP, Diez-Perez A, Resch H, Caminis J, Meisner P, Bolognese MA, Goemaere S, Bone HG, Zanchetta JR, Maddox J, Bray S, Grauer A. Effects of 24 Months of Treatment With Romosozumab Followed by 12 Months of Denosumab or Placebo in Postmenopausal Women With Low Bone Mineral Density: A Randomized, Double-Blind, Phase 2, Parallel Group Study. J Bone Miner Res. 2018;33(8):1397-1406.

5.Ling Qin, Wingyee Choy, Szeki Au, Musei Fan, Pingchung Leung. Alendronate increases BMD at appendicular and axial skeletons in patients with established osteoporosis. J Orthop Surg Res . 2007:2:9.

6.Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.

7.1994 FDA GUIDELINES FOR PRECLINICAL AND CLINICAL EVALUATION OF AGENTS USED IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS.

8.Vilaca T, Schini M, Lui LY, Ewing SK, Thompson AR, Vittinghoff E, Bauer DC, Eastell R, Black DM, Bouxsein ML.The relationship between treatment-related changes in total hip BMD measured after 12, 18, and 24 mo and fracture risk reduction in osteoporosis clinical trials: the FNIH-ASBMR-SABRE project. J Bone Miner Res . 2024 Sep 26;39(10):1434-1442.

9.https://ir.transcenta.com/media/auygnfwr/2021091400016_c.pdf

10.https://www.sbichinacapital.com/research/pdf/6628.pdf

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