《Nature》为什么有些孩子特别难专注？科学家揭示罕见遗传变异通过神经元发育通路增加ADHD风险的机制

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种儿童期起病的神经发育障碍，具有很强的遗传成分。该障碍影响约5%的儿童和2.5%的成人并与多种严重不良后果相关。目前已发现一些与该障碍相关的常见遗传变异，但罕见变异在ADHD中的作用仍基本未知。

基于此，2025年11月12日，丹麦奥胡斯大学生物医学系Anders D. Børglum研究团队在Nature杂志发表了“Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology”揭示了罕见的遗传变异会显著增加患注意缺陷多动障碍（ADHD）的风险。

本研究分析了8895名ADHD患者和53780名对照者的外显子测序数据，发现三个与ADHD显著相关的基因：MAP1A、ANO8 和 ANK2。这些基因参与的蛋白互作网络富集了其他神经发育障碍的风险基因并涉及细胞骨架、突触功能和RNA加工等关键生物学过程。

这些风险基因在产前至产后多个脑发育阶段高表达并在GABA能和多巴胺能神经元中富集。携带罕见有害变异的ADHD患者往往社会经济地位较低、受教育程度更低；在962名成人患者中，每多一个此类变异，平均智商下降约2.25分。此外，合并智力障碍的ADHD患者整体罕见变异负担更高；而合并其他精神共病（如焦虑、抑郁）的患者仅在与特定共病相关的基因中表现出更高变异负荷。这说明，ADHD的精神共病主要由特定基因的罕见变异驱动，而非全基因组范围内有害变异的普遍增加。

图一 ADHD风险在不同罕见变异类别中的分布及平均负荷

研究人员根据罕见变异对蛋白质功能的影响将其分类，并比较了ADHD患者与对照者在全部常染色体基因（18,866个）及“约束基因”（2,811个，即对功能缺失高度敏感的基因）中的变异负荷。

结果发现：ADHD患者在所有基因中携带更多罕见的蛋白截短变异；在约束基因中，这种负荷更高。这一模式与精神分裂症类似，因此后续将蛋白截短变异和严重有害的错义变异合并为“I类变异”进行分析；而影响中等的错义变异则归为“II类变异”，单独分析。作为对照，约束基因中的同义变异（通常无害）在ADHD中未见负荷增加。

约20%的ADHD个体携带约束基因中的I类变异，说明这类高危害变异并非大多数患者的致病主因。此外，男女ADHD患者在罕见变异总负荷上无显著差异，与常见遗传风险的研究结果一致。

图二 罕见编码变异与ADHD的关联

为更准确找出ADHD相关的罕见致病基因，研究者整合了8895名患者和53780名对照的高质量外显子数据并聚焦于对蛋白质功能有损害的变异。分析发现三个显著风险基因：MAP1A、ANO8 和 ANK2。MAP1A 和 ANK2 在ADHD患者中确实携带更多有害变异；

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ANO8未在患者中观察到更多罕见有害变异，提示其作用可能较复杂。

这些基因的有害变异带来的ADHD风险远高于常见基因变异或拷贝数变异，且多属于“约束基因”（即对突变更敏感的基因）。在独立欧洲样本中，虽因人数有限未能重复单个基因结果，但整体趋势一致，支持这些基因为高风险因子。

图三 罕见变异风险基因在蛋白质-蛋白质相互作用网络中的富集

研究发现，ADHD相关的三个风险基因 MAP1A、ANO8 和 ANK2 并非孤立起作用，而是通过与其他蛋白质相互作用，形成更大的功能网络。研究人员在人源神经前体细胞和兴奋性神经元中鉴定出它们共数百个互作蛋白，其中不少已被证实与自闭症、智力障碍等神经发育疾病相关。

这些互作网络显著富集了由罕见有害变异导致的神经发育障碍风险基因（尤其是约束基因），但不富集常见变异相关的风险基因。值得注意的是，部分非约束基因在这些网络中也表现出强疾病关联，提示它们可能同样重要。

功能分析显示：MAP1A网络主要涉及 RNA加工和突触功能（尤其突触前/后结构）；ANO8与细胞连接和突触相关；ANK2 则富集于细胞骨架和连接蛋白。

此外，这些风险基因在从胎儿期到成年的大脑发育多个阶段都高表达，而常见变异风险基因仅在产前富集。具体来看，MAP1A 在产后表达更强，ANO8 则在产前更活跃，暗示它们可能在不同发育窗口影响ADHD风险。

总之，这三个基因通过参与突触、细胞骨架和RNA调控等关键通路在整个大脑发育过程中共同推动ADHD的发生。

图四 罕见变异与教育水平、社会经济地位及智商的关联

研究发现，ADHD患者若携带约束基因中的罕见蛋白截短变异，其教育程度和社会经济地位明显更低：完成学业仅到小学阶段的风险显著升高；更可能领取社会福利、长期失业或提前退休。即使排除智力障碍患者，这种关联依然存在。数据显示，携带这类变异的ADHD个体，其“仅上完小学”和“处于低社会经济地位”的风险是对照者的5–8倍（含智力障碍时更高）。

此外，在临床样本中，每多一个此类有害变异，智商平均下降约2.25分。

这些结果表明，罕见有害变异和常见遗传风险一样都会对ADHD患者的认知能力和人生轨迹产生实质性负面影响。

总结

本研究揭示了罕见有害变异在ADHD中的重要生物学和临床意义：不仅显著影响疾病风险、共病特征（如智力障碍或特定精神障碍），还与教育水平下降、社会经济地位降低等不良结局密切相关。研究进一步表明，罕见变异与常见遗传风险在ADHD中具有叠加效应，共同塑造疾病的复杂表型。尽管已鉴定的三个风险基因（MAP1A、ANO8、ANK2）仅解释了一小部分罕见变异负担，但它们指向了突触功能、细胞骨架和RNA调控等关键通路，为后续发现更多致病基因提供了明确方向和有效策略，对深入解析ADHD的神经生物学机制、推动精准分型与干预具有重要意义。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09702-8

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