肝纤维化不用等移植！日本团队用 iPS 细胞造“微缩肝脏”，破解细胞对话密码，抗纤维化药筛有了新利器

全球慢性肝病正呈爆发式增长，美国超 400 万成年人受其困扰，日本也因酒精消费和代谢性疾病攀升导致肝病患者持续增加。一旦肝纤维化进展为肝硬化，肝移植曾是唯一的救命方案，但一项发表在《Stem Cell Reports》的突破性研究，有望彻底改变这一局面。

日本科学东京研究所的团队利用人类诱导多能干细胞（iPS 细胞），首次构建出能精准模拟肝细胞与肝星状细胞（HSCs）相互作用的类器官模型（iHSO），不仅揭开了肝纤维化的核心机制，更给抗纤维化药物开发和肝病治疗带来了革命性突破。

肝脏的修复过程就像一把 “双刃剑”，健康状态下肝星状细胞处于静止期，储存着维生素 A，默默守护肝脏稳态。可一旦肝细胞反复受损，这些 “守护者” 就会被激活，转化为大量产生细胞外基质的肌成纤维细胞。原本用于修复的基质若过度沉积，就会引发肝纤维化，一步步恶化成肝硬化甚至肝癌。长期以来，人类肝细胞与星状细胞之间精确的 “交流机制” 一直是未解之谜，传统动物模型因物种差异无法还原人类细胞的真实行为，极大阻碍了研究进展。

为了破解这个难题，研究团队转向 iPS 细胞技术，成功用人类 iPS 细胞分化出肝细胞样细胞（iPS-Heps）和星状细胞样细胞（iPS-HSCs），并将它们放在三维环境中共同培养，最终形成了独特的类器官——iHSO。这种 “微缩肝脏” 最神奇的地方在于其天然的结构：星状细胞会自动包裹在肝细胞核心周围，完美复刻了人体肝脏的细胞排布模式。更重要的是，三维培养环境能有效抑制 iPS-HSCs 的体外自发激活，让它们更贴近体内静止状态，解决了传统二维培养无法模拟生理环境的痛点。

在这个 “微缩肝脏” 里，研究人员终于破解了肝细胞与星状细胞的 “对话密码”。他们发现，细胞黏附分子 ICAM-1 和细胞因子 IL-1β 构成了两者通讯的核心桥梁。在 iHSO 中，星状细胞不仅保持着静止且富含细胞因子的有益表型，还能通过 ICAM-1–IL-1β 信号轴显著促进肝细胞增殖，这种促增殖效果在传统原代肝细胞共培养模型中从未出现，凸显了 iHSO 模型的独特价值。进一步研究证实，直接的细胞接触是这种 “对话” 的关键，仅靠条件培养基无法复刻这种表型变化，这也解释了为何以往体外研究难以还原体内肝脏的真实修复过程。

三维培养可部分抑制iPS-HSCs的体外活化

为验证 iHSO 的临床应用价值，研究团队用常见肝毒性药物乙酰氨基酚（APAP）处理类器官，成功模拟出肝细胞损伤诱导星状细胞激活的完整过程：随着 APAP 浓度升高，肝细胞区域明显缩小，星状细胞区域则显著扩大，同时静止期标志物（NGFR、CYGB 等）表达下降，激活标志物（ACTA2、TIMP1）表达升高，甚至出现细胞外基质沉积增加的纤维化特征。这完美再现了人类肝脏从损伤到纤维化启动的全过程。更重要的是，这种激活仅在肝细胞与星状细胞共培养的 iHSO 中出现，星状细胞单独培养时无此变化，进一步证明了该模型能精准还原细胞间相互作用介导的病理过程。

这个 “微缩肝脏” 模型的出现，给肝病研究和药物开发带来了质的飞跃。它不仅能帮助科学家清晰观察肝纤维化的启动和进展机制，还能用于高通量药物筛选，快速找到能阻止星状细胞激活、促进肝细胞再生或逆转基质沉积的化合物。

研究负责人 Sei Kakinuma 教授表示，若能精准干预肝细胞与星状细胞的 “对话”，就能设计出针对性药物：要么让激活的星状细胞重新恢复静止，要么增强肝细胞的再生能力，甚至直接阻断纤维化进程，最终让患者摆脱肝移植的等待和风险。

这项研究的意义远超基础科学，它标志着我们对肝病的研究从 “观察疾病” 迈入 “重建过程” 的新阶段。借助 iPS 细胞和类器官技术，人类不仅破解了肝脏细胞的通讯密码，更找到了对抗肝纤维化的新靶点和新工具。未来，随着模型的进一步优化和药物筛选的推进，无移植治疗肝病将不再是梦想，无数慢性肝病患者有望通过精准药物干预重获健康。

参考文献：

Tomohiro Mochida，Masato Miyoshi，Sei Kakinuma, et al. Crosstalk via ICAM-1 enhances supportive phenotype of stellate cells and drives hepatocyte proliferation in iPSC-derived hepatic organoids. Stem Cell Reports,2025, doi:10.1016/j.stemcr.2025.102642

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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