丹麦生物技术公司启动首个针对人类的阿尔茨海默病临床试验

丹麦的 Muna Therapeutics 已经对其针对早期阿尔茨海默病、旨在增强大脑固有保护机制的疗法进行了第一批参与者的给药。这家总部位于哥本哈根的公司的方法集中在大脑韧性的概念上——即大脑在存在错误折叠蛋白病理的情况下保持功能的能力。

错误折叠的蛋白质是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的特征，它们在大脑中积聚，形成有毒聚集体，干扰细胞过程并在细胞间传播。然而，Muna 声称大约三分之一没有痴呆症的老年人却表现出这种病理，但仍保持良好的认知能力，这表明他们的韧性机制可能在防止错误折叠蛋白的负面影响。Muna 的方法专注于识别支撑这种韧性的细胞和分子系统，以指导其靶点选择和药物开发。

该公司的主要化合物 MNA-001 是一种小分子激动剂，作用于 TREM2（髓样细胞上表达的触发受体 2），这是一种调节大脑中小胶质细胞活动的关键信号蛋白。小胶质细胞是免疫细胞，它们通过清除与神经退行性病变相关的错误折叠蛋白和细胞碎片来帮助维持神经健康。遗传研究表明，TREM2 的变异可能会增加或降低阿尔茨海默病的风险，而 Muna 的方法旨在激活该蛋白，以恢复小胶质细胞的平衡，增强它们保护神经元和维持认知功能的能力。

“我们的目标是从根本上将阿尔茨海默病治疗的重点从清除病理转向增强大脑自身的保护机制，”Muna首席执行官Rita Balice-Gordon博士说。

该公司表示，他们的临床前研究显示，MNA-001在口服给药后能够实现显著的脑部吸收，并以纳摩尔级别的效力与TREM2结合。在阿尔茨海默病相关的小鼠模型中，三个月的治疗使淀粉样蛋白负担显著降低，并将小胶质细胞从与疾病相关的状态转变为稳态的保护状态。

除了评估MNA-001在健康成人和老年参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学外，1期试验还将测量血浆和脑脊液中的生物标志物，以检测TREM2的激活和小胶质细胞的参与。该试验的初步结果预计将在2026年中期公布，并预计将提供关于MNA-001如何影响人类的抵抗力和神经保护生物标志物的早期见解。

“我们希望这是增强大脑抵御神经退行性病理因素的能力的几种创新方法的第一步，”Muna董事会主席Donald Nicholson博士说。

除了MNA-001，该公司的研发管线还包括早期阶段的项目，专注于小胶质细胞和神经元的耐受性，包括一个针对帕金森病和多发性硬化症的项目，其靶点是Kv1.3，这是一种调节小胶质细胞反应性和炎症的电压门控钾通道。Kv1.3活性升高与神经退行性病理有关，前期临床研究表明，抑制其活性可以减少神经炎症并保护神经元。Muna的小分子Kv1.3抑制剂正在优化，以实现高选择性、良好的脑部渗透性和口服生物利用度。

去年，Muna与GSK达成了一项研究合作，以利用其平台识别和验证阿尔茨海默病的新靶点。根据协议，Muna获得了3350万欧元的预付款（约合人民币XX万元），并可能在每个靶点获得高达1.4亿欧元的里程碑付款，以及未来产品销售的分级版税（tiered royalties）。