为何我们到了新地方能快速刷新空间记忆？Mellor团队揭示海马OLM中间神经元调控CA1位置细胞可塑性重映射机制

2025年11月11日，英国布里斯托尔大学Jack R. Mellor在Nature communications发表：Hippocampal OLM interneurons regulate CA1 place cell plasticity and remapping，揭示了海马OLM中间神经元调控CA1区位置细胞的可塑性与重映射。

海马OLM中间神经元选择性地将抑制作用投射至海马CA1区锥体细胞的远端树突，但这种独特形态在调控位置细胞生理功能中的作用仍不清楚。本文在小鼠中发现，OLM神经元的活动通过抑制由内嗅皮层突触输入引发的树突钙信号从而阻止CA1锥体细胞上Schaffer侧支突触的关联性突触可塑性。此外，作者发现OLM神经元的活动在新环境中减弱，提示降低OLM活动、进而增强兴奋性突触可塑性，对于新位置细胞表征的形成至关重要。OLM中间神经元通过调控远端树突输入，在新环境中增强位置细胞稳定性、抑制过度重映射，凸显其在神经表征可塑性中的关键作用。

图一 OLM神经元抑制CA1锥体神经元的关联性突触可塑性

研究认为，海马CA1区位置细胞的适应依赖于行为相关的突触可塑性，而这种可塑性由CA3区与内嗅皮层输入的同步激活所诱导，二者在CA1锥体神经元远端树突上非线性叠加，引发大幅钙信号（即“平台电位”）。OLM中间神经元特异性靶向这些远端树突（内嗅输入区域），提示其可能调控两类输入的整合及后续可塑性。为验证此假设，研究者利用Chrna2-Cre小鼠特异性在OLM神经元中表达光敏通道ChR2并通过光遗传手段在theta节律模式下激活这些神经元。

结果：

全细胞记录显示，在模拟行为相关活动（同步theta节律爆发刺激Schaffer侧支与穿通通路）时，若不激活OLM神经元仅Schaffer侧支通路可诱导长时程增强（LTP）；而一旦同步激活OLM神经元，Schaffer侧支的LTP被阻断，穿通通路反而出现长时程抑制（LTD）。这表明，在行为相关的突触活动模式下，OLM中间神经元能动态调控CA1区的可塑性方向：抑制CA3输入的强化，同时削弱内嗅输入，从而精细调节信息整合与记忆编码。

图二 OLM神经元在平台电位期间抑制树突钙信号

CA1锥体神经元在接收CA3和内嗅皮层的同步输入时，会在近端顶树突（辐射层，SR）产生一种强而持久的去极化即平台电位并伴随显著的钙升高，从而触发SC突触的长时程增强（LTP）。虽然OLM中间神经元主要抑制的是远端树突，但研究发现它们也能间接调控近端SR区的钙信号。

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结果：

作者利用双光子成像在离体脑片中同时记录CA1神经元胞体电压和树突钙动态。当对SC和TA通路同步施加theta节律爆发刺激（TBS）以模拟平台电位时，SR区出现强烈钙升高；而此时若激活OLM神经元SR区的钙信号明显减弱，但胞体的去极化幅度却不变。说明OLM的作用局限于树突局部。进一步实验显示：只有当TA通路参与、与SC协同激活时，OLM激活才会抑制SR区的钙升高；如果仅刺激SC通路OLM则无影响。此外，无论刺激哪条通路OLM都能抑制SLM远端树突的钙信号。这表明，OLM神经元通过抑制远端TA输入，阻断其与SC输入的协同整合，从而间接削弱近端SR树突的钙反应。正是这种机制使OLM能够在平台电位期间调控SC突触的可塑性，决定哪些信息被强化或过滤。

图三 OLM神经元活动在新环境中减弱

作者推测小鼠探索新环境时，海马位置细胞会通过突触可塑性进行重映射。为探究OLM中间神经元是否参与这一过程，研究者在Chrna2-Cre小鼠的背侧海马特异性表达钙指示剂GCaMP6s并通过微型显微镜在体记录OLM神经元活动。小鼠先在熟悉的线性轨道上奔跑获取奖励，随后被转移到一个全新环境中。

结果：

刚进入新环境时，OLM神经元的活动显著低于在熟悉环境后期的水平；而在两个熟悉环境之间切换时，活动则无明显变化。进一步分析发现，大多数OLM神经元在新环境中放电减少。虽然小鼠在新环境中跑得更慢（可能影响神经活动），但即使控制移动速度后OLM活动仍明显降低且其与速度的相关性也减弱。这说明，OLM神经元不仅受运动速度调控还被环境“新奇性”所抑制。因此，在新环境中，OLM对CA1锥体神经元远端树突的抑制减弱，可能促进CA3与内嗅输入的整合，从而有利于平台电位产生和突触可塑性发生。

图四 在熟悉环境中，OLM神经元活动对空间表征的稳定性没有影响

在熟悉环境中，光遗传激活OLM中间神经元会短暂减少局部位置细胞数量，抑制则略有增加，但整体位置表征的稳定性（如空间相关性、位置野等）不受影响。新位置细胞的生成也未改变。相比之下，OLM对位置细胞重映射的调控仅在新环境中显著。此时其活动下降有助于突触可塑性和新编码形成。因此，OLM的作用具有环境依赖性：主要在新环境中促进可塑性，在熟悉环境中影响有限。

总体而言，作者的数据支持一种模型：在新环境中，OLM神经元活动减弱从而解除对CA1树突输入的抑制，开启突触可塑性窗口，赋予位置细胞重映射所需的灵活性，为新空间学习奠定基础。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64859-0

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