Cell Rep丨杨波/朱虹团队揭示USP7去泛素化稳定IGF2BP2蛋白，促进胰腺癌化疗抵抗的新机制

胰腺导管腺癌（ PDAC ） 是恶性程度最高的消化系统肿瘤，对吉西他滨等化疗药物高度耐药，是其临床治疗失败的主要原因。近年研究发现， N 6 甲基腺苷（ m 6 A ）修饰在 PDAC 进展中发挥关键作用，其阅读 器蛋白 IGF2BP2 在 PDAC 细胞中异常积累 ，且与肿瘤恶性程度密切相关。既往研究发现， IGF2BP2 蛋白主要经由自噬 途径 降解；而 PDAC 细胞为了满足 其 高代谢与能量需求的重要特征， 常呈现出自噬流过度激活的状态 ，理论上 应促进 IGF2BP2 蛋白的降解。 然而，在如此高自噬活性的微环境中， IGF2BP2 仍能维持高稳定性并异常累积 。 这一矛盾现象提示 ， 其背后可能 存在尚未被揭示的蛋白 稳定 性调控关键 机制 ，对其进行深入解析有望为 PDAC 的靶向治疗提供新策略。

近日，浙江大学 药学院 杨波 教授和 朱虹 教授 团队在Cell Reports杂志上发表了题为IGF2BP2 stabilized by USP7 promotes cancer-associated fibroblast activation and attenuates gemcitabine sensitivity in PDAC的原创性研究论文。该研究 不仅 揭示了 USP7 通过去泛素化 调控 IGF2BP2 蛋白，使其“逃避”自噬降解， 进 而在 PDAC 细胞中大量累积的关键机制 ，还发现 IGF2BP2 能够 通过稳定 血小板衍生生长因子 A （ PDGFA ）的 mRNA ， 促进肿瘤相关成纤维细胞（ CAFs ）的活化，从而介导化疗耐药。这一发现为克服 PDAC 化疗 耐药提供了新 的 靶点与 干预 策略。

该团队首先通过分析公共数据库和临床样本，证实 IGF2BP2 在 PDAC 组织 和细胞 中显著高表达，与患者 的不良预后 密切相关。 随后，研究围绕这一“高自噬却高稳态”的 矛盾现象 展开机制 研究 与功能验证。通过 互作蛋白质谱等手段，首次鉴定发现 IGF2BP2 的 去泛素化酶 USP7 ， 实验发现 USP7 通过 直接 识别 IGF2BP2 的 KH3/KH4 结构域 与其发生结合 ，特异性去除其 K33 连接的多聚泛素链， 这也往往是蛋白质被 自噬降解的“标记信号”。这一过程阻断了 IGF2BP2 被自噬溶酶体途径降解的命运，使其在 PDAC 细胞的高自噬环境下仍能异常积累。

研究还发现 积累的 IGF2BP2 作为 m⁶A 阅读蛋白，识别 PDGFA mRNA 的 3'UTR 区域 m⁶A 修饰位点，进而增强 PDGFA 的 mRNA 稳定性 及 翻译效率，最终促进 PDGFA 蛋白的大量分泌。分泌到肿瘤微环境中的 PDGFA 通过结合成纤维细胞表面的 PDGFR 受体，激活 肿瘤 相关成纤维细胞（ CAFs ）， 促使其 大量合成胶原，形成致密的 胰腺癌 基质“物理屏障”，阻碍吉西他滨 等化疗药物 渗透到肿瘤内部，形成微环境重塑 和 化疗耐药的恶性循环。

基于上述机制，研究团队进一步验证了靶向 USP7/IGF2BP2/PDGFA 轴的 实验 治疗 效果 。敲低 USP7 或使用 酶活 抑制剂 P5091 ，可 显著促进 I GF2BP2 的自噬降解 ， 抑制 PDGFA 的表达，减少 CAFs 活化标志物 α -SMA 。 在 PDAC 患者来源异种移植瘤（ PDX ）模型中， USP7 抑制剂 P5091 或 PDGFR 抑制剂安罗替尼与吉西他滨联合使用，能显著抑制肿瘤生长 ， 相比单独使用吉西他滨，联合治疗组的 抗肿瘤活性显著提升 ， 提示药理性阻断 USP7/IGF2BP2/PDGFA 信号 轴有望克服 PDAC 的化疗 抵抗 。

综上，该研究发现 USP7 是 IGF2BP2 的去泛素化酶，破解了“ IGF2BP2 在 高自噬流背景的 PDAC 细胞中异常稳定”的悖论， 提出了利用 PDAC 高自噬流背景 “ 主动”降解致癌蛋白的肿瘤治疗思路，并 明确 USP7/IGF2BP2/PDGFA 轴是 PDAC 化疗耐药的 关键机制 ，为 克服 PDAC 对一线药物吉西他滨耐药的临床问题 提供了 新靶点和新策略。

浙江大学 药学院杨波教授和朱虹教授 为该论文的共同通讯作者。浙江大学 药学院 博士研究生葛孚晶（现加州大学尔湾分校博士后）和浙江大学 药学院 博士研究生朱宏道为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116476

制版人：十一

参考文献

1 . Stoffel, E. M., Brand, R. E., & Goggins, M. (2023). Pancreatic Cancer: Changing Epidemiology and New Approaches to Risk Assessment, Early Detection, and Prevention.Gastroenterology, 164(5), 752–765.

2 . Caligiuri, G., & Tuveson, D. A. (2023). Activated fibroblasts in cancer: Perspectives and challenges.Cancer cell, 41(3), 434–449.

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