上海
糖原贮积症Ib（GSD-Ib）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，全球发病率约为十万分之一。该疾病主要由SLC37A4基因突变引起，导致其编码的葡萄糖-6-磷酸（G6P）转运蛋白功能受损，进而引发空腹低血糖、肝肾功能异常、中性粒细胞减少等临床表现。SLC37A4定位于内质网膜，负责将细胞质中的G6P转运至内质网腔，供葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化生成葡萄糖，是糖原分解与糖异生过程中的关键环节，对维持机体血糖平衡及免疫细胞稳态具有重要作用。尽管SLC37A4的生理功能已较为明确，但其在原子水平上如何特异性识别底物G6P与无机磷酸（Pi）、致病突变影响转运活性的结构基础，以及潜在药物分子的抑制机制等核心科学问题，长期以来尚未得到系统阐释。
2025年11月12日，北京大学生命科学学院、生命科学联合中心张哲课题组在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表题为“Structural basis of G6P/Pi transport and inhibition in SLC37A4”的研究论文。该研究成功解析了SLC37A4蛋白在五种不同功能状态下的高分辨率结构，包括无底物状态、Pi结合状态、G6P结合状态以及抑制剂S-4048结合状态。这些结构完整捕捉了蛋白质在“cytoplasm-facing”与“lumen-facing”两种构象之间的动态转换过程。结合转运功能实验与分子动力学模拟，研究进一步揭示了SLC37A4通过“rocking-switch”机制实现底物转运的结构基础（图1）。
图1. SLC37A4的底物转运与抑制的工作模型
研究还发现，基于天然产物绿原酸（Chlorogenic acid，CHA）改造的高效抑制剂S-4048能够部分占据G6P结合位点，并将SLC37A4锁定在“cytoplasm-facing”构象，从而阻断其转运活性。突变实验进一步阐明了S-4048特异性识别SLC37A4而不作用于其他家族成员（SLC37A1-A3）的结构机制，为后续靶向药物开发提供了关键理论依据。此外，研究团队将已知的GSD-Ib致病突变精准定位至蛋白结构，系统揭示了这些突变通过破坏底物识别、构象转换或蛋白稳定性而导致功能丧失的分子病理机制（图2）。
图2. GSD-Ib相关致病突变在SLC37A4蛋白结构上的定位。
值得关注的是，中国科学院物理研究所姜道华团队与清华大学陈立功团队此前在
Nature Communications上报道了 SLC37A4 在不同状态下的结构特征；中国科学技术大学刘欣、孙林峰、杨智森团队亦在
Nature Structural & Molecular Biology上同期发表了关于 SLC37A2 转运 G6P 分子机制的研究，反映出该领域的重要进展。
北京大学生命科学学院、生命科学联合中心张哲研究员和前沿交叉学院定量生物学中心、生命科学联合中心宋晨研究员为本文通讯作者。前沿交叉学科研究院博士生周栋、生命科学学院博士生张阳、以及定量生物学中心陈楠浩博士为本文共同第一作者。生命科学学院同位素平台黄士堂博士为本文做出重要贡献。化学与分子工程学院来鲁华教授课题组在纳米差示扫描荧光法实验方面提供了重要帮助，生命科学学院博士生钱怡雯参与了同位素相关实验工作。
https://doi.org/10.1038/s41594-025-01711-5
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