晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(10): 946-960. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250618-00279 .

摘 要

乳腺癌是中国女性常见的恶性肿瘤之一。2022年GLOBOCAN数据显示，中国新发乳腺癌病例数超过35万例，其发病率在中国女性新发肿瘤中位居第2位。尽管乳腺癌正在进入慢病化管理时代，整体生存率取得了长足进步，但转移性乳腺癌的预后仍不理想。转移性乳腺癌的基因组具有时空异质性并可能发生动态演变，随着可靶向突变的不断发现，基因检测结果指导下的靶向治疗逐渐成为改善患者生存结局的重要手段，在临床实践中推行规范化的基因检测已成为当前亟待推进的重要任务。目前，多部国际与国内的乳腺癌诊疗指南已明确推荐对转移性乳腺癌进行基因检测，但国内尚缺乏针对晚期阶段基因检测在中国临床环境下的详细技术规范和临床路径指导。因此，亟需制定一部符合中国国情、具有较强临床可操作性的晚期乳腺癌基因检测指南，以统一检测标准、优化检测流程，进一步提升精准治疗的覆盖范围与患者预后。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头组建的多学科工作组，根据预设的方法学流程，经过临床问题遴选、系统证据检索、分级评价与推荐意见形成等步骤，最终完成指南的制定。晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）系统整合了最新循证与跨学科专家意见，针对晚期乳腺癌基因检测的适用人群、标本选择、检测技术与目标基因选择等关键环节提出具体推荐意见；同时，系统梳理了不同基因变异可选的靶向治疗策略，并在综合循证证据等级与药物可及性基础上进行了分级，使推荐更加明确并便于临床实践。指南紧密结合中国临床实际与药物可及性现状，注重检测可行性和结果可操作性，就国内晚期乳腺癌患者基因检测的标准化路径达成多学科共识，旨在推动精准检测与个体化靶向治疗间的衔接，为提升中国晚期乳腺癌规范化诊疗水平提供实用依据。

【关键词】乳腺肿瘤；晚期；基因检测；指南

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN数据显示，2022年我国女性新发乳腺癌病例数超过35万例，占我国女性新发恶性肿瘤病例总数的15.6%。其中转移性乳腺癌预后较差，5年生存率仅31.9%。转移性乳腺癌具有分子异质性，其基因组可能因时间推移或治疗干预而发生动态演变，复发/转移灶可能具有更多的驱动点突变，为精准治疗提供了契机。研究显示，基于基因检测结果制定治疗方案能够改善晚期肿瘤患者的预后，提示了临床开展基因检测工作的必要性。

目前乳腺癌领域的国际权威指南，如美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会指南等已将基因检测纳入晚期乳腺癌管理流程，我国的中国临床肿瘤学会指南也推荐部分携带特定基因变异人群接受靶向治疗。但临床开展基因检测工作需明确不同亚型乳腺癌的检测基因及其临床意义、适用的标本类型、检测的最佳时机及方法选择等，同时还需考虑我国临床现状、药物可及性及经济性等。因此，制定适用于我国临床实践的晚期乳腺癌基因检测指南是亟待解决的问题。

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会邀请国内学科领域内多位专家组成工作组，对国内外晚期乳腺癌基因检测及相关靶向治疗研究进展、临床规范化应用等热点问题的循证医学证据进行了梳理和总结，整合最新循证证据和跨学科专家共识，旨在构建具有临床可操作性的晚期乳腺癌基因检测指导体系，为提升精准治疗实施率、规范晚期乳腺癌精准治疗模式提供理论支持与实践路径。

一

指南制定方法学

本指南由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发起制定，工作组成员由来自全国多地的肿瘤内科、乳腺外科、病理学等相关领域的专家组成。工作组按照预先设定的方法学流程，分阶段开展临床问题遴选、系统证据检索与分级评价，并在此基础上形成循证推荐意见，最终完成本指南的制定工作。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台完成前瞻性注册，注册号为PREPARE-2025CN627。

对中国抗癌协会乳腺癌专业委员会成员开展专家访谈，共收集整理并确定了与晚期乳腺癌基因检测临床应用相关的3方面内容与临床关注的11种基因变异，系统检索了外文数据库（PubMed、Embase和Cochrane Library）及中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台）中的相关文献，涵盖Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究等研究类型，同时纳入乳腺癌临床诊断及基因检测相关的指南和专家共识。文献检索时间为建库至2025年6月2日。

针对临床问题的检测建议，工作组按照推荐意见分级的评估、制定及评价（the Grading of Assessment， Development Recommendations and Evaluation，GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级（表1），针对各基因的推荐检测等级则采用本次工作组制定的分级标准（表2）。专家组对每条推荐意见进行无记名投票，共识率达到80%以上即达成专家共识，形成最终推荐意见。

二

晚期乳腺癌基因检测要点

1.检测人群与检测时机：近年来，乳腺癌的不同分子亚型在精准治疗方面均取得长足进展，一线至后线的靶向与免疫治疗选择逐渐丰富，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）阳性乳腺癌患者可接受靶向HER-2治疗，激素受体（hormone receptor， HR）阳性乳腺癌患者可接受靶向CDK4/6 或PI3K/AKT/mTOR通路治疗，而三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者可接受针对同源重组修复缺陷相关基因的靶向治疗及免疫治疗， NTRK融合和RET融合等泛瘤种治疗靶点亦提供了后线新选择。此外，耐药相关基因变异如ESR1突变、HER-2突变等也可影响临床治疗决策。

目前，晚期乳腺癌基因检测已开始进入临床诊疗指南推荐行列，如NCCN乳腺癌指南指出，所有复发或转移性乳腺癌患者都应进行乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2胚系突变检测，以识别适用PARP抑制剂治疗的患者。而基于基因检测的晚期乳腺癌个体化治疗已初步积累临床证据，如Ⅱ期 SAFIR02-BREAST研究中，HER-2阴性转移性乳腺癌患者随机接受根据基因变异选择的靶向治疗或化疗进行维持治疗，结果显示，与ESCAT分级（欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性分级）Ⅰ/Ⅱ级基因变异匹配的靶向治疗比较，化疗可显著改善无进展生存（校正HR=0.41；90% CI：0.27～0.61，P＜0.001）。Ⅲ期PADA-1研究中，HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者一线接受CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor， AI）治疗并动态监测ESR1突变，检测到突变时随机转为CDK4/6抑制剂联合氟维司群或维持原方案，结果显示，转换治疗组的无进展生存时间（progression-free survival， PFS）显著更优（11.9和5.7个月，HR=0.61，95% CI：0.43～0.86，P=0.0040）。Ⅲ期SERENA-6研究中，一线已接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗至少6个月、ESR1突变阳性且未出现影像学进展的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者改为Camizestrant+CDK4/6 抑制剂治疗，相较继续原方案治疗的PFS显著更优（16.0和9.2个月，HR=0.44， 95% CI：0.31～0.61，P＜0.0001）。

推荐意见 1

推荐确诊为晚期乳腺癌的患者在条件允许时尽可能、尽早进行基因检测（证据级别：高，推荐强度：强），在后续治疗过程中可多次进行基因检测（证据级别：中，推荐强度：强）。

2.检测样本类型的选择：检测体系突变时，样本优先选择肿瘤组织，其中应优选近期转移灶标本，转移灶标本不可及时建议对原发灶的病理情况再次确认。研究显示，乳腺癌初次与复发活检样本间的体细胞遗传学变化相对频繁，因此在可行的情况下应考虑转移灶基因组测序，而部分基因变异如PIK3CA突变等在原发灶和转移灶间的一致性相对较高，因此在转移灶不可及时也可考虑原发灶。送检前需对肿瘤细胞比例进行评估，确保满足检测要求。用于检测单核苷酸变异（SNV）和小插入/缺失（Indel）的福尔马林固定石蜡包埋（formalin fixed paraffin embedded， FFPE）标本，肿瘤含量应≥30%（最低20%），若需检测拷贝数变化，则肿瘤含量应≥50%。检测胚系突变时，样本应选择血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。取材时取2 ml全血保存于EDTA抗凝管中，常温运输至实验室后分离白细胞并提取DNA，或取2 ml唾液与保存液混匀，常温保存和运输并及时提取DNA。取口腔拭子时，待检测对象温开水漱口后，用无菌棉签在颊黏膜轻擦10次，直接用于DNA提取或者干燥后常温暂时保存和运输。

对于无法获取转移灶标本或难以获取充足标本量的患者，可考虑对血液样本循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）进行基因检测。评价ctDNA与组织检测一致性的临床研究证据正在积累中，如Ⅱa期plasmaMATCH研究中，对1034例晚期乳腺癌进行ctDNA检测，结果显示，ctDNA数字聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）检测与靶向测序的一致性达到96%～99%，在组织测序中已识别突变的灵敏度总体为93%，在同期活检样本中灵敏度达到98%，表明ctDNA检测可作为组织检测的补充或替代。但液体活检仍存在若干局限性，比如由于克隆性造血突变导致的ctDNA检测假阳性结果，以及ctDNA或循环肿瘤细胞低水平释放导致检测灵敏度降低等，实际临床应用时还需解决检测标准化、分析物验证等问题，需要持续积累的临床试验数据和应用经验逐步加以完善。

推荐意见 2

推荐体系突变检测优先选择转移灶肿瘤组织石蜡标本，无法获取符合检测要求的转移灶标本时可选择血液标本或原发灶组织标本（证据级别：高，推荐强度：强）。推荐胚系突变检测选择血液标本，也可选择唾液或口腔拭子标本（证据级别：高，推荐强度：强）。

3.检测方式的选择：临床常用的乳腺癌基因检测技术包括PCR和二代测序（next generation sequencing， NGS）等，两种技术在标本要求、检测范围和检测时间等方面有所区别（表3）。

PCR具有操作简便、报告周期短、灵敏度高、结果判读标准化等优点。常见的PCR技术包括扩增阻滞突变系统PCR、逆转录qPCR、多重连接依赖性探针扩增PCR，能够检测点突变、插入/缺失、融合等多种变异类型，但qPCR仅能检测已知突变，对于未知突变类型、试剂盒检测范围外的突变位点以及无明确热点突变的基因存在局限性。除qPCR外，数字PCR也正在分子诊断领域展现潜力，尤其是液滴数字PCR技术适用于液体活检，可用于诊断、预测、预后评估或疾病监测，是一种极具应用前景的微创检测方式。

NGS的技术优势在于大规模平行测序能力，其平台可开展靶向测序、全外显组测序和全基因组测序等。NGS在乳腺癌基因检测方面具有多重优势，通过不同平台以及文库构建方式的组合，可同时检测多达几百个基因，包括已知与未知的基因变异，如基因重排、易位与融合、CpG甲基化模式、转录本表达谱及剪接变体等。目前NGS临床应用仍面临一定挑战，主要在于检测流程复杂，对实验室环境条件、人员培训及质量管理要求较高，费用较高等。

基因检测的成功率受到分析前后多个因素的影响，包括样本质量、提取的核酸质量、污染控制和测序分析过程的质量保证和质量控制等。临床医师应在送检前尽量保证样本质量和保存条件符合要求，避免因样本量不足、核酸降解等导致检测失败。如检测因样本质控、测序质量较低等问题未能出具有效结果，建议及时与实验室或检测机构沟通，并根据患者情况考虑重新取材的可能性（如新鲜活检或外科手术组织），或考虑液体活检等替代方案，尽可能降低检测延误对治疗决策的影响。

推荐意见 3

推荐在条件允许时优先选择NGS进行基因检测，不具备NGS检测条件时，可根据临床需求选择目标基因的PCR作为替代（证据级别：中，推荐强度：强）。

三

晚期乳腺癌重点检测基因推荐

随着靶向治疗的不断发展，晚期乳腺癌已有多种可选择的靶向治疗策略，其中部分药物已在我国获批。对于确诊的晚期乳腺癌患者，可依据不同乳腺癌分子亚型中相关基因变异的发生率、适用的检测方法、检材类型以及靶向治疗的可及性等（表4），制定个体化的基因检测方案或检测路径（图1）。

（一）PI3K/AKT/mTOR信号通路

乳腺癌患者中，超过50%的患者存在PI3K/AKT/mTOR通路基因变异，其中PIK3CA激活突变率约为40%，AKT1激活突变和PTEN失活变异发生率相对较低，分别为3%和5%，中国人群中PIK3CA和AKT1突变率更高，分别为32%～46.5%和6%。

1. PIK3CA基因

（1）PIK3CA基因变异类型与生存预后

在乳腺癌患者中，70%～80%的PIK3CA基因突变发生在9号外显子的p.E545K、p.E542K和20号外显子的p.H1047R，此外还包含其他具有致病性但发生频率较低的位点突变。乳腺癌中约88%的突变患者为单位点突变，12%～15%为多位点突变，且多是双突变。

多项研究证实，PIK3CA突变是乳腺癌的不良预后因素。一项纳入不同亚型乳腺癌的meta分析显示，PIK3CA突变是不良预后的独立预测因素（HR=1.67， 95% CI：1.15～2.43，P=0.007）。一项针对HR+乳腺癌的系统综述显示，在非PI3K抑制剂相关临床研究中，91%显示PIK3CA突变亚组的中位PFS短于非突变亚组（1.5～19.2个月和1.8～29.6个月）。一项针对HER2+乳腺癌的Meta分析显示，在转移性乳腺癌中， PIK3CA突变型相较野生型患者的客观有效率（objective response rate， ORR；OR=0.26，95% CI：0.17～0.40，P＜0.001）、PFS（HR=1.28，95% CI：1.03～1.59，P=0.024）和疾病进展时间差异有统计学意义（HR=2.27，95% CI：1.54～3.34，P＜0.001）。在TNBC中，PIK3CA突变对生存的影响证据较少，尚待更多研究验证。

（2）PIK3CA基因突变与靶向治疗获益的相关性

①HR+/HER2-晚期乳腺癌：Ⅲ期INAVO120研究显示，辅助内分泌治疗期间/辅助内分泌治疗完成后12个月内复发、携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线接受新一代PI3K抑制剂伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群相较安慰剂联合哌柏西利与氟维司群治疗，可显著延长PFS（17.0和7.3个月，HR=0.42，95% CI：0.32～0.55）、总生存时间（overall survival， OS；34.0和27.0个月，HR=0.67，95% CI：0.48～0.94，P=0.02）并改善ORR（62.7%和28.0%，P＜0.001），且显示出可管理的毒性特征，因不良反应导致的任一试验药物终止率较低（6.8%和0.6%）。基于研究中明确的临床获益与可管理的安全性特征，伊那利塞已获FDA与NMPA批准HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线适应证。Ⅲ期SOLAR-1研究已证实，在AI经治的PIK3CA突变亚组HR+/HER-2-晚期乳腺癌中，PI3K抑制剂联合氟维司群相较氟维司群单药可显著延长PFS（11.0和5.7个月，HR=0.65，95% CI：0.50～0.85，P＜0.001）；与无PIK3CA突变亚组的患者（HR=0.85）相比，PIK3CA突变亚组（HR=0.65）从PI3K抑制剂治疗中的PFS获益更多。此外，Ⅲ期CAPItello-291研究入组标准也包括PIK3CA突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者，详细信息参见AKT1/PTEN基因变异部分内容。

②HER-2+晚期乳腺癌：目前HER-2阳性晚期乳腺癌患者中PIK3CA基因突变与治疗获益的研究相对较少，Ⅲ期INAVO122研究正在探索伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠皮下制剂作为PIK3CA突变HER-2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性，期待结果的发布。

2. AKT1/PTEN基因

（1）AKT1/PTEN基因变异类型与生存预后：AKT1激活突变和PTEN失活突变在全球研究中的发生率分别为3%和5%，但在中国患者中，AKT1激活突变率相对更高，约为3.6%～6.3%。AKT1具有临床意义的突变主要为E17K激酶结构域内的点突变，而导致PTEN基因失活或功能缺失的变异类型包括点突变、插入突变和缺失突变。

一项纳入104例乳腺癌患者的回顾性研究显示，AKT1 E17K突变型相较野生型患者的死亡率更高（29.7%和16.4%，校正HR=0.232，95% CI：0.071～0.754，P=0.015）。研究表明，PTEN丢失与侵袭性乳腺癌临床病理特征显著相关，如肿瘤分期更晚（P=0.0054）、组织学级别更高（P＜0.0001）、Ki-67指数更高（P＜0.0001）和OS更短（P=0.0090）等。

（2）AKT1/PTEN基因突变与靶向治疗获益的相关性：Ⅲ期CAPItello-291研究纳入近70%的CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，具有PIK3CA/AKT1基因激活突变或PTEN基因失活突变人群接受卡匹色替联合氟维司群治疗相较氟维司群单药显著改善PFS（7.3和3.1个月，HR=0.50，95% CI：0.38～0.65，P＜0.001）。基于本项研究，卡匹色替已获FDA与NMPA批准用于内分泌治疗进展且PIK3CA、AKT1 或 PTEN突变阳性的HR+/HER2-晚期乳腺癌。

（二）ESR1基因

1. ESR1基因变异类型与生存预后：雌激素受体（estrogen receptor， ER）存在ERα和ERβ两种亚型，其中ERα蛋白由ESR1基因编码。ER+晚期乳腺癌的ESR1基因突变是内分泌治疗耐药的常见机制，未接受治疗的原发乳腺癌患者ESR1突变率约为3%，但晚期乳腺癌患者尤其是接受过AI治疗的患者ESR1突变率升高至20%～50%。ESR1变异形式包括扩增、重排和点突变等，其中点突变主要与内分泌治疗耐药相关。ESR1突变主要发生在配体结合区域，突变位点包括D538G、Y537X、L536Q、S463P和E380Q等。

一项HR+/HER-2-乳腺癌的相关研究表明，ESR1突变者的原发内分泌耐药比例更高，且无复发间隔（23和49个月，P=0.009）与OS（51和211个月，P=0.014）显著更短。一项HR+/HER-2-转移性乳腺癌的研究表明，ESR1突变患者接受AI治疗的PFS相较未突变患者显著更短（3和15个月，HR=3.1，95% CI：1.1～8.3，P=0.017）。

2. ESR1基因突变与靶向治疗获益的相关性：ESR1突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌接受选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader， SERD）类药物可带来生存获益。SoFEA与EFECT的合并分析显示，携带ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者接受氟维司群的疗效优于依西美坦，患者的PFS显著更长。Ⅲ期PADA-1研究利用ESR1突变监测来进行临床干预，发现在检测到bESR1突变时将AI+哌柏西利转为氟维司群+哌柏西利相较不转换治疗可使中位PFS延长近1倍。Ⅲ期 PALOMA-3研究的探索性分析显示，ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者接受哌柏西利联合氟维司群治疗相较氟维司群单药的PFS更优（11.3和3.6个月，HR=0.25，95% CI：0.15～0.43）。

口服SERD也在多项Ⅲ期研究中展现生存优势。Ⅲ期EMERALD研究中，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者接受艾拉司群治疗，相较标准内分泌单药治疗的PFS达到统计学改善（HR=0.70，95% CI：0.55～0.88，P=0.002），其中ESR1突变患者的PFS获益更多（HR=0.55，95% CI：0.39～0.77，P=0.0005）。Ⅲ期EMBER-3研究中，一线AI±CDK4/6抑制剂治疗进展、伴ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者接受Imlunestrant治疗，相较内分泌治疗的PFS更优（5.5和3.8个月，限制性平均生存期差值=2.6个月，95% CI：1.2～3.9，P＜0.001）。Ⅲ期SERENA-6研究中，一线接受AI联合CDK 4/6抑制剂治疗未进展且伴有ESR1突变阳性的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者转为Camizestrant+CDK4/6抑制剂治疗的PFS显著更优（16.0和9.2 个月，HR=0.44， 95% CI：0.31～0.61，P＜0.0001）。目前Imlunestrant和Camizestrant尚未获批，艾拉司群已获FDA批准用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER-2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者，但尚未获NMPA批准，其在中国人群中的疗效也有待更多临床数据证实。

（三）BRCA1/2 基因

1. BRCA1/2基因变异类型与生存预后：BRCA突变分可遗传的胚系突变（germline mutation，gBRCAm）和不可遗传的体细胞突变（sBRCAm）。gBRCAm在我国总体人群中的发生率为0.29%～1.10%；中国乳腺癌人群 BRCA突变率约5.3%（BRCA1为2.14%，BRCA2为3.23%）。BRCA1/2变异类型包括点突变、小片段插入/缺失及大片段重排。一项我国的乳腺癌/卵巢癌研究表明，大片段重排占所有BRCA1/2突变的5.8%。

gBRCA1/2m与乳腺癌生存的相关性目前尚未得出统一结论。一项纳入34项研究的Meta分析显示，gBRCA1/2m与更差的OS相关，但与无事件生存和乳腺癌特异性生存无相关性。而另一项纳入近3000例乳腺癌患者的前瞻性队列研究显示，gBRCA1/2m患者与非突变患者相比，2年、5年和10年的OS率差异均无统计学意义（HR=0.96，95% CI：0.76～1.22，P=0.76）；TNBC队列中，gBRCA1/2m患者的2年OS率高于非突变患者（95%和91%，HR=0.59，95% CI：0.35～0.99，P=0.047），但5年与10年OS率相当。

2. BRCA1/2基因突变与靶向治疗获益的相关性：多项Ⅲ期临床研究对比了gBRCA1/2m HER-2-晚期乳腺癌患者接受PARP抑制剂单药与化疗的疗效。Ⅲ期OlympiAD研究显示，奥拉帕利相较医师选择的单药化疗可显著延长PFS（7.0和4.2个月，HR=0.58，95% CI：0.40～0.83，P＜0.001）；Ⅲ期EMBRACA研究显示，他拉唑帕利相较单药化疗显著改善PFS（8.6和5.6个月，HR=0.54，95% CI：0.41～0.71，P＜0.001）。Ⅲ期FABULOUS研究比较了氟唑帕利±阿帕替尼对比化疗的疗效，发现氟唑帕利单药（6.7和3.0个月，HR=0.49， 95% CI：0.32～0.75，P=0.0004）或联合阿帕替尼（11.0和3.0个月，HR=0.27， 95% CI：0.17～0.43，P＜0.0001）均较化疗显著改善PFS。此外，Ⅲ期BROCADE3研究对比了含铂双药化疗方案联合Veliparib或安慰剂治疗HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效，发现联合Veliparib可显著改善PFS（14.5和12.6 个月，HR=0.71， 95% CI：0.57～0.88，P=0.0016）。目前氟唑帕利±阿帕替尼已获NMPA批准用于gBRCA1/2m HER-2阴性晚期乳腺癌；奥拉帕利和他拉唑帕利尚未获NMPA批准此适应证，但均已获FDA批准用于伴致病性/疑似致病性gBRCAm HER-2-晚期乳腺癌；Veliparib目前尚未在国内外获批相应适应证。

（四）PALB2

1. PALB2基因变异类型与生存预后：我国队列研究显示，gPALB2突变的比例为0.97%。既往研究中发生率较高的PALB2突变包括509delGA、W1038X （3113G＞A）和Y1183X （3549C＞G）等。

PALB2突变可能与乳腺癌更差的预后与临床病理特征相关。一项前瞻性队列研究显示，PALB2突变患者的10年生存率显著低于非突变患者（48.0%和74.7%，校正HR=2.27，95% CI：1.64～3.15，P＜0.0001）。我国多中心队列研究显示，PALB2突变患者相较非突变患者肿瘤长径≥2 cm（55.93%和45.93%，P=0.04）、腋窝淋巴结阳性（49.60%和38.80%，P=0.018）及双侧乳腺癌（6.29%和2.01%，P=0.003）发生率显著更高。

2. PALB2基因突变与靶向治疗获益的相关性：目前尚无针对gPALB2突变人群的Ⅲ期研究证据或药物获批。Ⅱ期 TBCRC 048研究显示，携带gPALB2突变的HER-2阴性转移性乳腺癌接受奥拉帕利治疗的ORR达82%，初步提示gPALB2突变可能是PARP抑制剂治疗获益的标志物之一，但在我国gPALB2突变患者中的疗效有待更多研究证据。

（五）NTRK

1. NTRK基因变异类型与生存预后：既往研究表明，NTRK基因融合存在于至少45个瘤种中，且伴侣基因数量较多，迄今为止NTRK1/2/3分别至少报道有94、39和61个，但NTRK基因融合频率较低，多个伴侣基因的总体变异频率为0.3%，其中乳腺分泌性癌的检出率较高，达到75%以上，并以ETV6-NTRK3为主。

NTRK融合阳性乳腺癌生存相关研究较少。一项真实世界研究比较了NTRK融合阳性与阴性实体瘤的生存，发现二者的OS相近，分别为10.2和10.4个月。

2. NTRK融合与靶向治疗获益的相关性：Ⅱ期STARTRK-2研究共包括7例可评估疗效、NTRK融合阳性的乳腺癌患者，接受恩曲替尼治疗后5例患者达到完全缓解或部分缓解，其中4例乳腺分泌性癌患者的ORR为100%；患者的中位缓解持续时间为12.9个月，中位PFS为10.1个月，中位OS为19.2个月。Ⅱ期NAVIGATE研究共包括6例可评估疗效、NTRK融合阳性的乳腺癌患者，接受拉罗替尼治疗的ORR为83%，中位PFS为9.1个月。在我国，恩曲替尼和拉罗替尼已获批NTRK融合阳性实体瘤的适应证。此外，Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究探索了瑞普替尼单药在酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）初治或经治实体瘤中的疗效，结果显示，初治和经治队列的确认客观缓解率分别达62%和42%，12个月PFS率分别为64%和23%，目前FDA已基于本研究结果加速批准瑞普替尼的NTRK融合阳性实体瘤适应证。

（六）RET

1. RET基因变异类型与生存预后：研究显示，RET基因变异在乳腺癌中的发生率为1.2%，RET扩增约占0.8%，错义突变约占0.3%，重排约占0.1%。错义突变在ER+乳腺癌中的发生率更高，而重排和扩增在ER-乳腺癌中发生率更高。RET融合/重排是肿瘤驱动突变，在乳腺癌中最常见的融合伴侣为NCOA4（占40%）和CCDC6（占30%），其他融合伴侣包括EEF1D、KIAA1217和REEP3。

RET重排阳性乳腺癌生存相关研究较少。一项真实世界研究比较了未接受RET TKI治疗的RET重排阳性与阴性实体瘤的生存，发现RET重排阳性肿瘤患者的OS劣于RET野生型肿瘤患者（6.0和10.4个月，HR=2.0，95% CI：1.3～3.1）。

2. RET基因变异与靶向治疗获益的相关性：目前RET抑制剂在RET重排阳性乳腺癌中的临床证据较少。Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究纳入2例乳腺癌患者，其中1例患者在接受塞普替尼治疗后达到完全缓解。目前RET抑制剂在我国乳腺癌患者中的疗效数据有限，仍有待更多研究证据。此外，也有CCDC6-RET阳性TNBC患者接受普拉替尼治疗后达到部分缓解的个案报道。

（七）肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden high，TMB-H）与微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high， MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair deficient， dMMR）

近年来，免疫治疗已进入乳腺癌治疗领域。因此，全面评估程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）表达水平、TMB、MSI-H/dMMR与肿瘤浸润性淋巴细胞等多种免疫治疗相关生物标志物有助于识别免疫治疗的潜在获益人群，对于晚期乳腺癌治疗具有重要意义。

1. TMB-H

乳腺癌中TMB-H（界值10 mut/Mb）的比例在5%～12.3%之间，转移性乳腺癌的比例高于原发性乳腺癌，不同分子亚型间相似。

（1）TMB-H与生存预后的相关性：TMB-H与接受免疫治疗的预后相关，但在接受非免疫治疗方案的人群中通常不具有预后价值。一项研究分析了5371例未接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）治疗的转移性肿瘤患者，发现TMB与OS之间无相关性（HR=1.12，P=0.11）。另一项针对乳腺癌治疗的Meta分析也显示，非ICIs治疗亚组中，TMB-H相较肿瘤突变负荷低的患者OS（HR=1.76，95% CI：0.97～3.20，P=0.062）与PFS（HR=2.31，95% CI：0.89～5.97，P=0.086）差异无统计学意义。

（2）TMB-H与治疗获益的相关性：Ⅱ期 KEYNOTE-158研究显示，TMB-H（≥10 mut/Mb）实体瘤患者后线使用帕博利珠单抗治疗的ORR优于非TMB-H患者，2年PFS率提高约2倍，3年OS率亦有所提高。Ⅱ期 TAPUR研究结果表明，帕博利珠单抗单药对既往接受过多线治疗且存在TMB-H（≥9 mut/Mb）的HER-2阴性转移性乳腺癌显示出抗肿瘤活性。另有研究显示，在接受程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）/PD-L1抑制剂治疗的转移性TNBC患者中，TMB-H（≥10 mut/Mb）组患者的中位PFS相比非TMB-H患者显著延长，中位OS数值上有所延长但未达到统计学差异；而在接受化疗与非ICI方案治疗的队列中未发现类似结果。Ⅲ期KEYNOTE-119研究的探索性分析表明，帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的临床获益与TMB可能存在正相关，而化疗组无相关性；在TMB≥10 mut/Mb患者中，帕博利珠单抗相比化疗存在ORR与OS获益更多的趋势。总体看来，目前尚缺乏专门针对TMB-H作为晚期乳腺癌免疫治疗生物标志物的大型随机对照试验，期待后续相关研究的开展。

2. MSI-H/dMMR

乳腺癌中MSI-H/dMMR发生率较低，不足2%。

（1）MSI-H/dMMR与生存预后的相关性：HR+/HER-2-乳腺癌中MSI-H/dMMR与内分泌疗效不佳相关。一项队列研究显示，在接受他莫昔芬治疗的HR+/HER-2-乳腺癌，dMMR与较差的OS率（HR=2.29，95% CI：1.02～5.17，P=0.040）和疾病特异性生存率（HR=2.71，95% CI：1.00～7.35，P=0.042）相关。另一项研究则发现接受化疗的ER-乳腺癌中，dMMR相较错配修复功能正常患者的OS更长（87和79个月，P＜0.001），表明MSI-H/dMMR在不同乳腺癌亚型中的预测作用可能有所不同。

（2）MSI-H/dMMR与治疗获益的相关性：多个PD-1/PD-L1抑制剂后线治疗晚期MSI-H/dMMR实体瘤显示疗效。Ⅱ期 KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗治疗的ORR为30.8%，中位PFS为3.5个月，中位OS为20.1个月；Ⅱ期CN-006研究中，皮下注射恩沃利单抗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月；Ⅱ期HX008-II-02研究中，普特利单抗治疗的ORR为49.0%，中位PFS和OS尚未达到；Ⅱ期RATIONALE-209研究中，替雷利珠单抗治疗的ORR为46.7%，中位PFS和OS尚未达到。目前，上述PD-1/PD-L1抑制剂均已获NMPA批准用于标准治疗进展后的晚期MSI-H/dMMR实体瘤。

（八）HER-2

1. HER-2基因突变与生存预后：研究显示，约4%的乳腺癌患者存在HER-2突变，其中点突变发生率最高，为2.0%～2.4%。HER-2突变多发生于HER-2扩增阴性患者，突变位点多位于HER-2的激酶结构域，约73%位于结构域外显子19和20，其中L755S和V777L为热点突变。

多项临床前研究证实，HER-2突变是HR+乳腺癌内分泌耐药的机制。也有研究显示，HER-2突变可能介导曲妥珠单抗耐药，但目前认识尚为有限。回顾性队列研究显示，在HER-2扩增阴性乳腺癌患者中，HER-2突变患者的无复发生存时间（HR=2.67；95% CI：1.25～5.72，P=0.002）和远处无复发生存时间（HR=2.50，95% CI：1.10～5.68，P=0.004）均显著短于HER-2野生型患者。

2. HER-2基因突变与靶向治疗获益的相关性：目前针对HER-2突变的治疗策略研究较少，Ⅱ期MutHER研究表明，奈拉替尼联合氟维司群在ER+HER-2突变、HER-2扩增阴性的晚期乳腺癌中显示初步疗效，氟维司群初治、氟维司群经治与总体患者的临床获益率分别为30%、38%和25%。Ⅱ期SUMMIT研究表明，奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗治疗CDK4/6抑制剂经治、HER-2扩增阴性、HR+HER-2突变的晚期乳腺癌的ORR达39%，PFS达8.3个月，目前此方案在NCCN指南中为2A类推荐。

（九）其他潜在靶点

近年来，治疗靶点的不断探索及新型药物的开发正推动晚期乳腺癌的精准治疗进入新阶段。目前，针对Trop-2、HER3、LIV-1、CEACAM5和B7H3等新兴靶点的抗体药物偶联物正处于不同的研究阶段，靶点表达水平、结合数字病理技术的疗效标志物也在探索中。此外，基础研究揭示多条关键信号通路（如JAK/STAT、Wnt/β-catenin及Notch通路）在乳腺癌的发生发展中发挥调控作用，靶向这些信号通路的抑制剂、免疫调节剂及基因编辑等新疗法也有望丰富晚期乳腺癌的治疗选择。

四

未来展望与结语

基因检测在晚期乳腺癌精准诊疗中的临床价值已在研究与实践中得到验证。本指南构建了覆盖晚期乳腺癌基因检测全流程的指导框架，系统梳理了检测对象、方法选择与临床应用要点，为临床开展晚期乳腺癌基因检测工作提供了切实指导。

乳腺癌基因检测正处于新靶点挖掘和新兴技术探索阶段，将基因变异与多组学信息整合的多模态诊断与预后模型也正不断拓展基因检测的应用价值。未来，乳腺癌基因检测将更加聚焦于实际临床决策问题，依托多学科诊疗协作机制，推动个体化治疗落地并持续优化患者预后。

参考文献略。

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责任编辑 | 殷宝侠

审核发布 | 苏在明

终审 | 代小秋

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专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）

白俊文（内蒙古医科大学附属医院甲乳外科）

蔡莉（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）

陈洁（四川大学华西医院乳腺疾病中心）

董林（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）

郭晓静（天津医科大学肿瘤医院乳腺病理科）

胡海（浙江省肿瘤医院乳腺内科）

金锋（中国医科大学附属第一医院乳腺外科）

李曼（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）

李涛浪（遵义医科大学附属医院甲状腺乳腺外科）

李薇（南京医科大学第一附属医院肿瘤内科）

李文凤（青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心）

刘慧（河南省人民医院乳腺外科）

刘强（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科）

吕铮（吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心）

孟宏学（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科）

齐晓伟（陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科）

齐义新（河北医科大学第四医院乳腺中心）

史业辉（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科）

帅优（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）

宋东（吉林大学白求恩第一医院乳腺外科）

孙刚（新疆医科大学附属肿瘤医院）

孙鹏（中山大学肿瘤防治中心病理科）

孙萍（烟台毓璜顶医院肿瘤内科）

滕月娥（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）

佟仲生（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科）

王碧芸（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）

王海波（青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心）

王坤（广东省人民医院乳腺肿瘤科）

王墨培（北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科）

王雪（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部）

王永胜（山东省肿瘤医院乳腺外科）

王玉（山西省肿瘤医院放射治疗科）

吴炅（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）

郗彦凤（山西省肿瘤医院病理科）

邢晓静（辽宁省肿瘤医院血液乳腺内科）

熊慧华（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）

徐兵河（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心）

徐玲（北京大学第一医院甲状腺乳腺外科）

薛妍（西安国际医学中心医院肿瘤医院肿瘤科）

闫敏（河南省肿瘤医院乳腺内科）

杨华（河北大学附属医院肿瘤内科）

杨碎胜（甘肃省肿瘤医院乳腺外科）

姚丽鸽（郑州市第三人民医院乳腺肿瘤内科）

叶松青（福建省立医院乳腺外科）

应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）

袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部）

曾晓华（重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心）

张国君（云南省肿瘤医院乳腺外科）

张瑾（天津医科大学肿瘤医院乳腺三科）

张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）

赵兵（新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）

赵卫红（解放军总医院肿瘤学部）

周涛（山东省肿瘤医院胸部放疗五病区）

宗红（郑州大学第一附属医院肿瘤科）

执笔人

应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）

袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部）

文章来源：中华肿瘤杂志

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