柳叶刀：新药减少肝脏脂肪近60%，带来肝炎消退、抗纤维化等多重获益

文源：医学新视点

代谢相关脂肪性肝病（MASLD，俗称“脂肪肝”）是最常见的慢性肝病之一，影响全球多达38%的人口。代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的较严重形式，约20%-30%的MASLD患者会进展为MASH，一旦进入MASH阶段，疾病可能进一步向肝纤维化、肝硬化发展，还与较高的心血管、肿瘤和肝脏不良事件发生率以及死亡风险相关。

目前针对MASH仅有个别药物获批，患者仍需要更多有效治疗方案的选择，尤其是能够同时快速实现MASH病情改善和体重减轻的疗法。

日前，《柳叶刀》发表一项名为IMPACT的2b期临床试验的中期分析结果，创新在研疗法pemvidutide可显著提高“MASH消退且纤维化未恶化”的患者比例（52%~58% vs 20%），并能显著减少肝脏脂肪，带来具有临床意义的体重减轻，且耐受性良好。

截图来源：The Lancet

Pemvidutide是一款基于多肽的GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂。胰高血糖素的激活可直接作用于肝脏，包括减少肝脏脂肪、炎症和纤维化，而GLP-1受体则介导代谢效应，例如抑制食欲和减轻体重。不同于其他在研GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂的GLP-1偏向性活性，pemvidutide在两种受体上具有1:1的激动剂效力。

同时，在同等浓度下，pemvidutide的血浆峰值浓度较低，但总体暴露量与大多数GLP-1类药物相似，这可能是由于其偶联设计延长了血浆半衰期，鉴于GLP-1类药物的胃肠道副作用与峰值浓度相关，这一独特的药代动力学特性使其无需剂量递增即可使用。

IMPACT研究是一项为期48周的2b期临床试验，在83个研究中心共纳入212例经活检证实为MASH且合并F2–F3期肝纤维化的患者。患者按1:2:2随机分组，分别接受每周一次皮下注射pemvidutide（1.2 mg或1.8 mg，无需剂量递增）或安慰剂，疗程为48周。

Pemvidutide组达到了双重主要终点之一：24周时实现MASH消退（resolution）且纤维化无恶化的患者比例显著更高（组间差异均p＜0.0001），在1.2 mg组为58%（24/41），在1.8 mg组为52%（45/85），而安慰剂组仅20%（18/86）。

MASH消退（resolution）定义为：疾病活动性评分（NAS）至少降低2分，无肝细胞气球样变；NAS小叶炎症评分0/1（残留<2个病灶或无）。

论文指出，在24周的早期时间点，相比其他已获批准或在研MASH疗法（包括疗程更长、给药间隔更短的疗法），pemvidutide带来的MASH消退程度的疗效相似或更佳。

在另一个双重主要终点方面——肝纤维化至少改善1级且MASH无恶化，pemvidutide两个剂量组达到该终点的患者比例虽然均更高（1.2 mg组33%[13/41]，1.8 mg组36%[30/85]），但相较于安慰剂组（28%[24/86]）的差异均未达到统计学显著性。

▲各组患者达到双重主要终点的比例。A：24周时实现MASH消退且纤维化无恶化 B：肝纤维化至少改善1级且MASH无恶化（图片来源：参考资料[1]）

但多项次要终点和探索性分析均显示积极信号。达到MASH消退且纤维化改善≥1期的患者比例在pemvidutide 1.2 mg组为24%（10/41），在pemvidutide 1.8 mg组为24%（21/85），在安慰剂组为14%（13/86）。

尤其亮眼的是，pemvidutide 1.2 mg组和1.8 mg组患者的肝脏脂肪相对基线下降分别达52%和58%，远高于安慰剂组的11%。两组更有31%和44%的患者肝脏脂肪含量恢复正常（≤5%），远高于安慰剂组的4%。

多项血液生物标志物以及影像学指标也一致提示，pemvidutide组患者纤维化减少、肝脏炎症改善。针对病理性肝纤维化区域比例的事后分析表明，纤维化已显著改善，但F2和F3期的消退并不完全。论文指出，这表明pemvidutide存在持续的抗纤维化作用，在更长时间的试验中，或许能够实现纤维化的彻底改善。

Pemvidutide也展现出对代谢健康的多重益处。

• 24周时，1.2 mg组和1.8 mg组的体重分别减轻4.8%和5.8%，而安慰剂组仅减轻0.5%，且体重减轻的趋势仍在持续，尚未进入平台期。

• 1.2 mg组和1.8 mg组的腰围分别减少3.2%和3.5%，而安慰剂组反而还增加了0.9%。

• 1.2 mg组和1.8 mg组的收缩压/舒张压分别下降4.8/1.1 mmHg和4.2/1.6 mmHg，而安慰剂组反而增加0.6/0.1 mmHg。

论文强调，减重是MASH治疗的核心，肥胖是大多数人发生MASH的主要驱动因素，同时治疗MASH和肥胖可能有助于综合解决这些患者的病因。

▲各组患者在24周时的体重变化（左），以及试验期间体重变化趋势（右）（图片来源：参考资料[1]）

Pemvidutide在24周治疗中具有良好的安全性和耐受性。不良事件发生率在1.2 mg组为78%（32/41），在1.8 mg组为81%（69/85），在安慰剂组为67%（58/86），多数为轻中度。因不良事件导致的停药率极低（1.2 mg组无停药，1.8 mg组1%，安慰剂组2%）。

IMPACT试验首席研究者、休斯顿卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）Mazen Noureddin教授表示，“MASH治疗的主要目标是逆转肝纤维化，以防止病情发展为肝硬化或出现其他严重并发症，IMPACT试验的24周临床数据总体上非常令人鼓舞，pemvidutide有可能显著改变这种疾病的进程。”

总体而言，当前数据支持pemvidutide作为肥胖患者MASH治疗药物的潜力。后续更大规模、更长时间的试验将进一步验证其对肝纤维化逆转和长期疗效的影响。

这项试验的48周结果预计将于2025年第四季度公布。目前pemvidutide拟用于MASH和酒精使用障碍（AUD）治疗的适应症已获得美国FDA的快速通道资格。

参考资料

[1] DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02114-2

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

助力医学研究高质量发展，推动医疗科技创新转化！

研究设计|课题申报|数据挖掘|统计分析

生信分析|选题指导|写作指导|评审指导

选刊投稿指导|研究项目指导|定制化培训

定制化研究设计|真实世界研究（RWS）实施

联系医诺维

医诺维，一站式科研平台，科研合作请点击公众号菜单“科研合作”。

转载、进群、宣传研究成果、新闻稿、课题组招聘、企业宣传推广等，请扫码添加小编，切记注明来意。

（请注明来意）