Adv Sci丨精氨酸甲基化动态调控相分离促进肿瘤放化疗抵抗

直肠癌是全球第三大常见且致命的恶性肿瘤。超过 30% 的直肠癌患者在确诊时已处于中晚期。对于局部晚期病例，新辅助放化疗 是 手术干预前的 标准治疗方案 。然而，部分患者会出现原发性或继发性耐药，降低此类疗法的疗效，并促进肿瘤复发和转移。新辅助治疗后达到病理完全缓解（ pCR ）的患者仅占约 15% - 27%，而 20% - 40% 的患者表现出耐药性，治疗获益甚微。因此，进一步阐明直肠癌放化疗耐药的分子机制，寻找更多克服放化疗耐药的潜在药物，并筛选出治疗优势人群，对于提高直肠癌的治疗效果，尤其是中晚期直肠癌患者的治疗效果具有重要的临床意义。

近日 ，中山大学康亮教授团队 在期刊Advanced Science上发表了一篇研究论文，题为Dynamic Arginine Methylation of YBX1 Relay Controls Its Phase Separation and Chemoradiotherapy Resistance in Rectal Cancer，在本研究中，通过功能筛选，研究人员确定 PRMT3 是直肠癌放化疗耐药的关键驱动因素。特别具有转化意义的是，通过高通量的 FDA 批准药物库筛选，研究人员发现阿西莫司是一种有效的 PRMT3 抑制剂和放化疗增敏剂。本研究为在临床相关环境中改善直肠癌患者的治疗效果提供了切实的前景。

本研究功能筛选发现PRMT3是介导结直肠癌放化疗抵抗的关键翻译后修饰酶。并且其表达水平与疗效密切相关。进一步，团队通过包括类器官在内的多种模型验证了PRMT3在直肠癌放化疗抵抗中的重要作用。

机制方面，研究者发现PRMT3通过甲基化修饰YBX1，覆盖其表面的精氨酸位点，抑制精氨酸介导的YBX1相分离，使得YBX1可以与入核转运蛋白结合，从而促进其入核发挥功能。有趣的是，在YBX1入核之后，核内的KDM4A 负责将YBX1的精氨酸甲基化去除，暴露表面的精氨酸位点，促进其在核内重新相分离，增强其作为转录因子的功能。该机制体现出癌细胞内极其精密的翻译后调控机制。

更为重要的是，该研究通过高通量筛选，发现FDA已批准的降血脂药阿西莫 司 是PRMT3的抑制剂。该抑制剂比既往鉴定的PRMT3小分子抑制剂SGC707更具有转化价值。有望成为临床上肿瘤放化疗的增敏剂。

本研究发现了精氨酸甲基化修饰对不同亚细胞定位的蛋白相分离的调控，为理解细胞内相分离的精密调控提供了新的见解。此外，新型PRMT3抑制剂在肿瘤放化疗抵抗方面具有重要的转化价值。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202502786

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