视力“黑洞”影响全球近2亿人！创新疗法为患者“点亮”失去的世界

编者按：年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人群失明的首要原因。全球目前有近2亿人受到AMD的困扰。长期以来，AMD患者没有有效的根治性疗法，患者最终只能不可避免地被疾病逐渐吞噬视力。进入21世纪，一系列创新疗法的出现为这类患者带来新的曙光。作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中助力合作伙伴，加速包括AMD疗法在内的诸多眼部疾病创新疗法问世，造福病患。本文中，我们将回顾AMD疾病创新疗法20余年创新历程，向那些为广大患者“点亮”视力的新药研发工作者们致敬。

AMD主要分为萎缩性（干性）和渗出性（湿性）两种类型。其中，干性AMD约占全部病例的85%，其典型病理变化为视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞逐渐发生萎缩，同时伴随视网膜组织中炎症反应加剧与活性氧水平上升。

湿性AMD虽然所占比例仅为15%，却是导致严重视力丧失最主要的原因之一。该类型除炎症水平升高外，最显著的特征是视网膜等区域出现侵袭性新生血管。这些血管脆弱、极易破裂，导致脂质和血液成分渗漏并并积聚于视网膜层间，压迫感光细胞与色素上皮细胞，进而引起其退化与死亡。

作为光感受器分布最密集的区域，位于视网膜中央的黄斑在此过程中往往承受最严重的不可逆损伤。患者视野中央区域如同被一个逐渐扩大的“黑洞”所遮蔽，最终只能依赖余光辨认周围的一切。

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针对AMD的治疗，早期的激光光凝疗法和光动力疗法等主要通过破坏异常新生血管来延缓疾病进展。但由于无法从根源阻断血管生成，这些方法作用有限，患者也需要反复接受治疗。

进入21世纪后，科学界对血管内皮生长因子（VEGF）的深入理解，终于为湿性AMD治疗带来了转机。

从源头阻止破坏信号，湿性AMD治疗迎转机

在健康生理状态下，VEGF能维持眼部脉络膜毛细血管的正常发育，并保障视网膜神经元的血液供应，从而避免其因缺血而凋亡。然而，当VEGF在眼内过度表达时，便会异常激活黄斑区的新生血管生成，最终导致不可逆的中心视力损伤。

基于该机制，2004年，Macugen（pegaptanib）于2004年获美国FDA批准，成为首个获FDA批准治疗湿性AMD的抗VEGF疗法。其作用机制犹如一把精准的“钥匙”，能够特异性地锁定并阻断主要致病亚型VEGF-A165，从而帮助患者改善视力。然而，除VEGF-A165外，其他VEGF亚型在疾病进程中同样发挥着重要作用，而Macugen的高特异性也意味着其抑制范围相对有限。

尽管如此，Macugen的成功上市无疑是一次重要的“破冰之旅”，它首次从临床层面验证了通过玻璃体内注射抗VEGF药物这一治疗途径的安全性与可行性。

不久之后，一款真正意义上改变湿性AMD治疗格局的新药也随之登上了历史舞台。

由基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）开发的Lucentis（ranibizumab，雷珠单抗）是一款人源化抗VEGF单克隆抗体片段。如果说Macugen是“专属钥匙”，Lucentis则堪称“万能钥匙”——它能以高亲和力结合并抑制所有VEGF-A亚型，实现更广泛的靶向阻断。

在关键性3期临床试验中，Lucentis展现出卓越的疗效：每月接受Lucentis玻璃体注射的患者中，超过94%成功阻止了视力进一步丧失，而对照组这一比例仅约62%。该产品的的疗效也明显优于传统光动力疗法。基于这些数据，Lucentis于2006年获批上市，并迅速成为全球湿性AMD的治疗标准方案。

2011年，拜耳（Bayer）和再生元（Regeneron）公司共同推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普）进一步优化了抗VEGF治疗策略。这是一种设计靖巧的重组融合蛋白，它融合了VEGF受体1和2的结合域，能够高亲和力地结合VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子，作用持续时间更长。患者在初始三个月内每月注射，之后仅需每两个月注射一次，疗效与每月注射Lucentis相当。这意味着患者的年度注射次数由12次降至8次，既减轻了治疗负担，也降低了频繁注射的潜在风险，为长期疾病管理提供了更具可持续性的新选择。

双信号通路带来“一石二鸟”新策略

随着更多临床数据的积累，科学家发现部分湿性AMD患者对抗VEGF药物的应答不佳或易产生耐药。为改善此类患者的治疗效果，研究开始转向探索第二条与血管生成相关的信号通路。

血管生成素-2（Ang-2）作为一种同时参与血管生成和炎症过程的细胞因子，被证实与VEGF-A具有协同作用。两者共同破坏血管稳定性，促进形成渗漏的新生血管并加剧炎症反应，从而推动包括湿性AMD在内的视网膜疾病进展。因此，同时靶向Ang-2与VEGF-A成为湿性AMD治疗开发的新方向。

2022年1月，基因泰克研发的双特异性抗体Vabysmo（faricimab，法瑞西单抗）获FDA批准上市，成为首款用于眼科疾病治疗的双特异性抗体。该药可同时靶向Ang-2和VEGF-A，实现“一石二鸟”的阻断效果。

值得一提的是，Vabysmo首次获配的适应症不仅包括湿性AMD，还涵盖糖尿病性黄斑水肿（DME）。DME影响全球超2000万人，是导致工作年龄成年人视力丧失的主要原因。这种疾病是由于高血糖水平导致视网膜血管受损、液体渗漏，引起黄斑肿胀与视力下降。

在针对湿性AMD和DME的临床试验中，Vabysmo展现出显著优势：患者每4个月接受一次给药，其视力改善效果与每2个月一次的标准抗VEGF治疗相当甚至更优，且安全性与耐受性良好。2024年公布的数据进一步显示，经四年Vabysmo治疗后，超过90%的DME患者达到解剖学上“病灶消失”的标准。

此外，FDA还于2023年再次批准Vabysmo用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO），这进一步拓展了该药在视网膜血管疾病中的应用范围，为更多患者提供了新的治疗希望。

更多创新策略为患者“点亮”失去的世界

除现有疗法外，还有多种在研创新治疗策略正在为AMD患者带来新的希望。

在湿性AMD领域，基因疗法展现出显著潜力。例如，REGENXBIO与艾伯维共同开发的在研疗法ABBV-RGX-314，采用AAV8病毒载体递送编码抗VEGF抗体片段的基因，使眼内持续表达具有VEGF抑制功能的蛋白，从而长期抑制新生血管生成和视网膜液体积聚。2期临床试验数据显示，湿性AMD患者在接受该疗法9个月后，抗VEGF注射治疗负担降低了97%。

另一款基因疗法4D-150同样表现突出，它能同时抑制VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及PlGF四种促血管生成因子。在湿性AMD的2期试验中，高剂量组患者年化抗VEGF注射需求下降89%，且63%的患者在治疗后24周内无需任何补充注射。

在干性AMD方面，近年也迎来关键突破。当地图样萎缩（GA）——干性AMD的终末期表现——发生时，过量补体活化导致黄斑区视网膜细胞不可逆死亡。针对这一机制，2023年FDA先后批准了两款靶向补体系统的疗法：Syfovre（pegcetacoplan）通过抑制C3补体蛋白发挥作用，而Izervay（avacincaptad pegol）作为RNA适配体药物靶向C5补体蛋白。它们成为全球首批获批用于治疗干性AMD相关地图样萎缩的药物，标志着该领域治疗进入新阶段。

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一体化平台赋能眼科新药研发

随着各类创新疗法的不断涌现，过去被视为不可逆转的AMD，如今已能够实现有效控制，越来越多患者重获清晰视力的希望被点燃。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中助力合作伙伴，加速治疗AMD的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。

例如，药明康德生物学业务平台体内药理学部眼科药效平台专注于眼部疾病的研究与治疗，验证了多种眼部疾病模型，同时可以提供系统的眼科药效评价、non-GLP安全性评价、PK分析等服务。此外，药明康德DMPK已建立临床前动物眼科药代评价平台，能够熟练操作临床前大小动物的各种眼局部给药、各种眼部细分组织的样品采集和药物浓度分析。药明康德DMPK的定量全身放射自显影技术（QWBA）平台可用于评价眼科药物在临床前动物眼部各精细组织的分布情况，为客户的新药研发提供助力。

展望下一个25年，我们相信还将有更多高效治疗药物走向临床，为患者“点亮”那曾经逐渐黯淡的视觉世界。正如药明康德所秉持的愿景：“让天下没有难做的药，难治的病。”在这条追光的道路上，我们期待更多有效疗法能加速到来，助力每一位AMD患者拥抱更加明亮、充满希望的未来。

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