科技奖专题 | 2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖报道（一）

■构建药效学评价新体系，提升我国抗结核新药研发水平

结核病特别是耐药结核病的治疗疗程长、治疗成功率低，病死率高，是我国结核病防治的重大挑战。新机制、新结构的抗结核新药开发迫在眉睫。药效评价是创新药物评价的核心和关键。首都医科大学附属北京胸科医院陆宇教授带领团队开展“抗结核新药研发评价关键技术体系的建立及应用”项目，历时15年，围绕抗结核药物药效学评价周期长、缺乏系统性和规范性等关键问题，构建了与国际接轨、国内领先的抗结核药物临床前药效学评价技术体系以及临床评价技术平台，并应用于具有自主知识产权的抗结核新药研发，显著提高了我国结核病治疗水平。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组实现了以下4个方面的关键技术创新：（1）从无到有率先构建抗结核新药筛选与临床前药效学评价体系，建立了中国唯一的、全面的临床前抗结核药效学评价平台，极大提升了我国抗结核新药研发速度；与全球结核病药物研发联盟紧密合作15年，实现了我国抗结核新药研发的国际接轨；牵头建立我国抗结核药物临床试验平台，制定结核病新药临床研究技术规范并辐射26家结核病医院，全面提升了我国抗结核新药从临床前到临床整体研究能力和水平。（2）研发3款具有自主知识产权的抗耐药结核1类新药，包括首个进入Ⅲ期临床研究的抗耐药结核新药舒达吡啶（WX-081）、已完成Ⅱa期临床研究的吡法齐明（TBI-166）、已完成Ⅰ期临床试验的新型噁唑烷酮类化合物（OTB-658），逐步实现了我国抗结核新药由仿制向创制的突破。（3）通过快速筛选与标准评价，开发多个新靶点、新结构的抗结核新候选物、新化合物，丰富了我国研发管线。设计合成新型靶向结核分枝杆菌细胞壁的抗结核新候选药物，其中苯并噻嗪酮类TZY-5-84具有优越的抗耐药结核分枝杆菌活性；获得一系列代谢改善、水溶性提高且体内外活性优异的苯并噻嗪酮类和吡啶并咪唑类新型化合物；顺利开展多项临床前研究。（4）率先开展贝达喹啉、氯法齐明等耐药结核病药物全国多中心临床研究，牵头制定《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识》，规范了超过20万名耐药结核病患者临床治疗，将我国耐药结核病治疗成功率由47%提升至67%以上，达到国际水平。

■创建重要虫媒传染病诊疗关键技术，提升我国公共卫生应对能力

登革热、寨卡病毒病和基孔肯雅热等虫媒病毒性传染病发病呈快速上升趋势，是全球关注的公共卫生问题，亟待开展相关诊疗技术研究。广州医科大学附属市八医院张复春教授带领团队开展了“登革热等重要虫媒传染病诊疗关键技术建立及应用”项目，针对登革热等重要虫媒传染病国内无早期诊断技术及特效治疗药物、诊疗规范和有效防控策略缺乏、基础研究薄弱等关键科学问题开展了研究，取得了一系列创新成果，荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组实现了以下5个方面的关键技术创新：（1）建立国内首个虫媒传染病临床数据库，总结我国登革热独特的临床特征及重症救治经验，显著降低病死率。揭示了登革热的重症早期预警指征，率先提出“重症登革热”概念并被WHO指南（2009年版）采纳；创建了“早期预警干预、合理输注血小板及人血白蛋白、器官支持和中西医结合”的重症登革热综合救治策略；研制“柴石解毒颗粒”，其临床应用显著改善了患者预后。（2）建立登革热实验室诊断技术平台，显著提高了临床早期诊断能力。在国际上首次从患者尿液中分离出寨卡病毒（GZ01株），证明了尿液中病毒核酸可以作为一个重要的诊断标志物。从患者血清中成功分离得到中国首株基孔肯雅病毒和200余株登革病毒，填补了国内空白。（3）创立登革热快速诊断、病例及时隔离、防蚊灭蚊“三预先”综合蚊媒防控策略，显著降低了登革热流行强度。（4）制定全国性登革热等重要虫媒传染病诊疗规范。以原创性研究成果及诊疗关键技术为依据，牵头制定了《登革热诊疗指南》《中国登革热临床诊断和治疗指南》《寨卡病毒病防治中国专家共识》《登革热诊断（WS216-2018）》和《基孔肯雅热诊断（WS/T590-2018）》。（5）最早在国内建立登革病毒感染小鼠和恒河猴模型，首次制备出同时针对四种血清型登革病毒和寨卡病毒广谱中和单抗（2A10G6），在动物水平显示安全保护，为特异性抗病毒治疗奠定了基础。

■创建肝胆肿瘤腹腔镜诊疗技术体系，提升标准化诊疗水平

腹腔镜手术较传统手术具有微创性、对患者伤害程度低、患者早期即可下床活动等优势，正逐渐应用于肝脏外科各项手术中。但是，由于肝胆解剖结构的特殊性，如位置较深，腹腔镜暴露难度大，且肝脏血供丰富，肝实质内管路众多，将腹腔镜技术应用于肝胆肿瘤临床诊疗仍有较大困难。为此，山东大学第二医院靳斌教授带领团队开展了“肝胆肿瘤腹腔镜标准化诊疗技术体系的建立与推广应用”项目，针对腹腔镜肝胆手术的安全性评估、诊疗效果评估、如何规范开展等关键科学问题，进行了为期12年的系列研究，取得了一系列科技创新成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组实现了以下3个方面的关键技术创新：（1）完成了腹腔镜肝胆手术安全性、有效性和术后并发症、快速康复评价。①安全性、有效性评估：腹腔镜手术在肝左外叶和肝尾状叶等简单与复杂解剖位置皆能够达到与开腹手术相同的安全性与治疗效果；腹腔镜手术与开腹手术相比能够提高肝脏恶性肿瘤患者生存时间；腹腔镜术后肝动脉化疗栓塞术（TACE）可有效延长无复发生存期。②术后并发症和快速康复评估：腹腔镜肝胆手术与开腹手术相比术后并发症率无差异，术后住院天数显著缩短。（2）完成了对影响腹腔镜肝胆手术诊疗效果因素的转化应用研究。①通过创新腹腔镜手术器械研发，显著缩短了肝门阻断时间，降低了肝脏缺血再灌注损伤；提高了解剖困难部位镜下视野显露效率，显著提高了手术效率；显著提高镜下视野清晰度，减少了手术烟雾对手术效率影响；显著提高术前穿刺、术后引流效率，促进了围手术期快速康复。②发现了肝脏再生和缺血再灌注损伤修复新的作用机制与干预靶点。（3）建立了“七步法”模式化标准腹腔镜肝胆手术技术流程。①根据推广应用经验与技术方案，明确了以手术位置、肿瘤大小等为主要评价标准的腹腔镜肝胆手术适应证。②建立了以“摆、戳、露、离、断、切、止”为主要步骤的“七步法”模式化标准腹腔镜肝胆手术操作流程。③制定了以术前评估、手术器械选择、术中操作和术后辅助治疗为主要内容的腹腔镜肝胆手术全程管理方案。

■创新超短效麻醉药物研发，引领麻醉领域新发展

以芬太尼为代表的镇痛药物、以丙泊酚为代表的镇静药物，是目前临床最常用的麻醉药物，但仍与理想麻醉药物存在一定差距。开发起效快、不良反应小、安全可控、能够满足各类手术的麻醉药物是一直以来的研究热点。宜昌人福药业有限责任公司李莉娥教授带领项目团队以临床问题为导向，历经18年，完成“超短效麻醉药物研发及其临床用药体系建立和应用”研究，取得了系列创新成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目主要创新包括：（1）发现超短效麻醉镇痛药物盐酸瑞芬太尼，揭示其“丙酸甲酯”结构特点，设计发明了理想的麻醉镇静药物苯磺酸瑞马唑仑。项目组以盐酸瑞芬太尼为模板，阐明“丙酸甲酯”代谢位点的功效基团，及非特异性脂肪酶代谢的超短效作用机制。以该机制为导向，设计发明了理想麻醉镇静药物苯磺酸瑞马唑仑，获批1类新药，打破了国内外麻醉镇静药物领域30年无创新药上市的局面。同时，项目建立了盐酸瑞芬太尼和苯磺酸瑞马唑仑的工业生产线，达到国际领先水平。（2）首次在注册临床试验中验证了新药盐酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞马唑仑的超短效特性及其在诊疗和手术中的有效性与安全性。项目组在国内首次完成新药盐酸瑞芬太尼有效性与安全性Ⅱ期临床试验，首家获批全麻诱导和全麻中维持镇痛适应证，填补了国内超短效临床麻醉性镇痛药品的空白；在国内外首次完成新药苯磺酸瑞马唑仑的全面临床药理试验，验证了其超短效特性；率先在国内完成新药苯磺酸瑞马唑仑系列有效性与安全性临床研究并获批上市。（3）牵头建立了盐酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞马唑仑在重症患者及老年、小儿、肝功能受损人群等特殊人群中的用药体系。通过在ICU开展盐酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞马唑仑的注册临床试验，完善了重症患者镇痛镇静用药体系；揭示了盐酸瑞芬太尼在老年患者手术中的独特优势，完善了老年患者麻醉镇痛用药体系；制定了《小儿日间手术麻醉指南》，牵头撰写了小儿麻醉相关专家共识；率先探究了盐酸瑞芬太尼对肝脏的多重保护作用机制。

■揭示全氟化合物免疫毒性关键机制，筑牢生态环境健康风险防控根基

全氟化合物（PFAS）是一种广泛存在的新兴持久性有机污染物，具有高度化学稳定性和生物累积性，可在环境中长期存在，并通过食物链和水循环等途径在人体内富集，对人体健康构成潜在威胁。中山大学董光辉教授带领团队开展了“新兴持久性有机污染物全氟化合物免疫毒性及防控策略”项目，围绕PFAS的安全性评价和健康危害预防控制的重要科学问题，从PFAS暴露背景值、效应敏感靶器官、生物标志物与预防控制等方面开展了系统研究，取得了系列创新性成果，荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组实现了以下3个方面的关键技术创新：（1）基于全生命周期健康效应谱揭示PFAS的敏感免疫效应标志物，为PFAS健康损伤的精准防控提供了重要科学依据。项目组开展了涵盖“孕期-儿童期-成年期-老年期”全生命周期的大规模人群血清PFAS生物监测调查，率先报道了PFAS暴露对儿童哮喘发生的影响，揭示免疫系统是PFAS暴露的最敏感靶点之一；并从调控CD4+T细胞介导的辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Th1/Th2）免疫平衡这一新视角阐明了PFAS暴露与机体哮喘发生的因果关系，明确了嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和Clara细胞分泌蛋白16是PFAS免疫损伤的效应标志物。（2）阐明PFAS免疫毒性的重要作用机制，为开展PFAS环境暴露风险评估和制定管理对策提供了有力支撑。项目组首次报道了PFAS暴露与哮喘儿童肺功能损伤及Th1/Th2型细胞因子的关联，并率先从PFAS影响性激素平衡角度阐明了PFAS暴露免疫损伤的性别差异机制。通过构建全氟辛烷磺酸（PFOS）染毒的小鼠模型，项目进一步阐明了AIM2信号通路是PFAS暴露机体免疫启动的重要毒性通路。（3）明确PFAS暴露损伤关键毒性参数，制定我国人群PFAS暴露健康指导值，为PFAS健康损伤防控提供了重要的理论依据。项目组通过亚慢性毒理学实验构建了PFOS和机体免疫抑制效应的剂量-反应关系，确定了PFOS的两个重要毒性参数，为PFOS安全性评价和危险度评估提供了重要的科学数据；明确了中国人群PFAS暴露的基准剂量，通过构建生理药代动力学模型确定了中国人群PFAS暴露的健康指导值。

（整理：《中华医学信息导报》编辑部）