刘军/范雨团队利用UKB WGS数据发现C9ORF72增加帕金森病风险，揭示FMR1重复序列的潜在保护作用

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及遗传和环境因素的共同作用。近年来，核苷酸重复序列扩增（Nucleotide Repeat Expansions）作为一类新兴的遗传变异，被认为是许多神经系统疾病（包括肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆，ALS/FTD）的潜在致病因素。其中，C9ORF72 基因的 GGGGCC 重复扩增是 ALS/FTD 的主要遗传原因，并有报道与其帕金森病样特征相关。然而，针对 C9ORF72 以及其他非编码重复序列（如 FMR1）与 PD 风险的关联研究，由于样本量小且存在偏差，结果一直不一致。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院刘军/范雨团队在国际运动障碍领域权威期刊Movement Disorders上发表了题为Association of Non-coding Repeat Expansions with Parkinson's Disease Risk: Evidence from a UK Biobank-Based Whole-Genome Sequencing Study的研究论文。该研究利用迄今为止最大规模的人群队列和全基因组测序（WGS）数据，系统性地探究了14个非编码重复序列基因与PD风险的关联性，为PD的遗传机制提供了关键的假设生成性证据。

研究团队利用英国生物样本库（UK Biobank）的 WGS 数据，纳入了 3,588 例 PD 病例和 388,532 例健康对照（均为欧洲血统），对包括 C9ORF72 和 FMR1 在内的 14 个非编码重复序列基因进行了扩增分析。

关键研究结果如下：

1. C9ORF72 与 PD 风险：

• 虽然经过严格的 Bonferroni 多重比较校正后，所有关联均未达到统计学显著性，但研究发现 C9ORF72 致病性重复扩增与 PD 风险存在名义关联（Nominal Association），携带者在 PD 病例中更常见（0.36%）于对照组（0.20%），风险比 OR = 1.780 （P=0.037）。

• 这一结果支持了 C9ORF72 重复扩增可能在欧洲人群中增加 PD 风险的假设，并进一步佐证了 PD、ALS 和 FTD 等神经退行性疾病之间存在共同的遗传和病理谱系。

2. FMR1 的潜在保护作用（Novel Observation）：

• 该研究最引人注目的发现是，FMR1 基因中间/灰区（Intermediate/Grey Zone）重复序列与 PD 风险存在名义上的负相关性，提示其可能具有保护作用。

• 携带此类重复序列的个体在 PD 病例中的比例（1.23%）低于对照组（1.76%），风险比 OR = 0.695 （P=0.016）。

• 这一新颖且反直觉的发现与部分既往研究结果不同，这可能归因于本研究使用更大规模的、基于人群的队列，有效减少了临床队列中常见的选择偏差。

3. 排除其他基因关联性：

• 对于其余 12 个非编码重复序列基因，研究未发现任何名义关联，这一重要的阴性结果有助于缩小 PD 遗传研究的候选基因范围，表明它们在欧洲人群典型 PD 的整体遗传结构中作用较小。

本研究基于大规模人群 WGS 数据，提供了目前关于非编码重复扩增与 PD 风险关联的最有力证据。特别是 FMR1 潜在的保护作用，为 PD 的致病和保护机制研究开辟了新的方向。研究人员推测，FMR1 中间/灰区重复可能在分子水平上对基因表达或蛋白功能产生微妙的有益调节，从而赋予神经保护作用，但这一假设有待未来的功能学研究进一步验证。

研究团队强调，尽管所有结果在严格校正后均未达显著性，但其作为假设生成性证据具有高度的生物学和临床价值。未来需要进行更大规模、种族多样化的队列研究，并结合功能学实验，以全面阐明这些非编码重复扩增在 PD 发病机制中的确切作用。

本文的共同第一作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科胡震副主任医师、放射科严琴琴博士后，共同通讯作者为神经内科范雨博士后和刘军教授。

原文链接：http://doi.org/10.1002/mds.70081

制版人：十一

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