多转录因子协同塑造前列腺癌代谢网络：从代谢重编程到表观遗传互作的新机制

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代谢—转录—表观遗传的交织网络，揭示前列腺癌可塑性与精准治疗的新路径

前列腺癌是男性中最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其治疗长期面临肿瘤异质性、可塑性及疾病进展等多重挑战。近年来，代谢重编程作为肿瘤细胞适应微环境、维持生长与存活的关键机制，逐渐成为前列腺癌研究和治疗的重要方向。然而，传统的单一代谢靶点抑制剂或化疗增敏策略，往往因代谢通路的复杂性及代偿机制的存在而难以取得理想疗效。

International Journal of Molecular Sciences

研究结果

前列腺癌细胞的代谢重编程涉及葡萄糖、脂质、氨基酸及一碳代谢等多个方面。在葡萄糖代谢中，癌细胞通过上调葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和糖酵解酶如己糖激酶2（HK2）、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）等增强糖酵解能力；在脂质代谢中，则依赖ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）等酶进行脂肪酸合成，并通过固醇调节元件结合蛋白（SREBP）转录因子进行调控。此外，谷氨酰胺代谢和锌离子稳态的失调也被证实与疾病进展密切相关。转录因子在这一过程中扮演了枢纽角色。雄激素受体（AR）不仅调控柠檬酸（citrate）氧化和糖酵解，还通过SREBP调控脂质合成基因；p53的失活导致代谢向糖酵解偏移，并与铁死亡相关；c-Myc则通过调控谷氨酰胺酶1（GLS1）等酶促进谷氨酰胺分解，并增强核苷酸合成；缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在缺氧环境下促进糖酵解和血管生成；核因子E2相关因子2（Nrf2）通过抗氧化反应影响脂质代谢和雄激素合成；过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）则与脂质代谢和胆固醇外流密切相关。这些转录因子的活性受到上游关键信号通路的精密调控，特别是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素机制靶点（PI3K/AKT/mTOR）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，它们作为核心的“代谢激活器”，整合细胞内外信号，共同塑造了前列腺癌的代谢表型。

图1 前列腺癌治疗关键代谢通路、转录组调控及化学治疗与代谢化合物概览

在治疗策略方面，单一靶向代谢酶的传统方法虽有一定效果，但易引发耐药性。联合治疗（如肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制剂与AR抑制剂联用）显示出更强的抗肿瘤效果。更具前景的是多靶点天然化合物，如β-桉叶烯通过下调PFKFB3抑制糖酵解；胡桃醌同时抑制HK、果糖-6-磷酸-1-激酶（PFK）、丙酮酸激酶（PK）等糖酵解酶；单宁酸干扰长链脂肪酰辅酶A合成酶1（ACSL1）、ACC、FASN等脂质代谢酶；睡茄素A则同时抑制ACLY和CPT1A，影响脂肪酸合成与氧化。此外，萝卜硫素通过激活Nrf2、抑制c-Myc，同时影响糖酵解与脂质合成，展现出“横向”调控多代谢通路的能力。

值得注意的是，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，有一类侵袭性极强的亚型——神经内分泌前列腺癌（NEPC）。这类肿瘤通常不依赖AR信号，并展现出独特的代谢特征，例如，蛋白激酶Cλ/i（PKCλ/i）的缺失会通过激活转录因子4（ATF4）增强丝氨酸代谢和一碳单位代谢，进而促进DNA甲基化，驱动NEPC表型的形成。这为攻克这类难治性前列腺癌提供了新的代谢干预思路。

表观遗传机制与代谢重编程之间存在着双向调控。代谢物如乙酰辅酶A和SAM作为表观修饰的底物，直接影响组蛋白乙酰化和DNA甲基化状态。例如，乌索酸通过提升SAM水平调控DNA甲基化，影响肿瘤相关基因表达；乙酰左旋肉碱（ALCAR）可能通过调节乙酰辅酶A水平影响组蛋白乙酰化；吴茱萸碱（evodiamine）则通过抑制HIF-1α的乳酸化修饰（lactylation）抑制肿瘤血管生成。这些发现揭示了代谢—表观遗传—转录三者之间密切的协同关系，为开发多靶点治疗策略提供了理论依据。

在临床转化方面，部分化合物如二甲双胍、萝卜硫素、番茄红素和维生素D等已进入临床试验阶段。结果显示其潜力与挑战并存：例如，二甲双胍在部分联合疗法中未能显著改善疗效，但在与雄激素剥夺疗法（ADT）联用时，可能改善特定患者群体的生存；萝卜硫素虽未显著降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，但被证实能有效调节前列腺组织中的致癌相关基因表达通路。总体而言，多数药物显示出良好的安全性与一定的生物活性，提示其在联合治疗或特定患者群体中仍具潜力。未来的临床试验设计应更多地纳入如循环非编码RNA（ncRNA）、基因融合（TMPRSS2:ERG）和DNA甲基化标志物等来自液体活检的分子指标，以更精准地评估药物的药理作用和患者分层。

图2 前列腺癌(PCa)治疗多靶点潜力化合物汇总

总结

本综述系统阐述前列腺癌代谢重编程的分子机制，并强调转录因子与表观遗传调控在这一过程中的核心地位。传统单一靶点治疗虽有一定成效，但难以完全逆转肿瘤代谢表型。多靶点化合物——尤其是天然产物——通过同时干预多个代谢节点、调控转录因子活性及影响表观遗传状态，展现出更强的治疗潜力与表型逆转能力。未来研究应更加注重代谢—转录—表观遗传网络的系统性解析，结合多组学数据与人工智能方法，推动多靶点药物研发与个体化治疗策略的制定。此外，临床试验设计也应纳入更多与代谢、表观遗传相关的生物标志物，以更准确评估治疗响应与药物机制。通过整合多学科手段，有望在前列腺癌治疗领域实现新的突破。

参考文献：

[1] Espitia-Pérez P J, Espitia-Perez L M, Negrette-Guzmán M. Targeting Prostate Cancer Metabolism Through Transcriptional and Epigenetic Modulation: A Multi-Target Approach to Therapeutic Innovation[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(13): 6013.

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