高级分子动力学模拟以高精度捕捉RNA折叠过程

RNA是基因调控的核心，但准确模拟其折叠一直是计算生物学中的长期挑战。近期的一项研究中，东京科学大学的田代太志副教授严格评估了最先进的分子动力学模拟工具。

通过测试26种不同的RNA茎环结构，他实现了高度准确的折叠预测，并指出了改进的方向，标志着朝着基于RNA的药物发现和设计迈出的重要一步。

RNA（核糖核酸）是生命中最多功能性的分子之一，其作用远超仅仅是遗传密码的信使，从根本上讲，它在所有生物系统中都参与基因调控、加工和维护。这种多功能性与其能够形成复杂的三维形状——二级和三级结构——密切相关。

随着基于RNA的治疗性药物在全球范围内的兴起，准确理解和预测二级和三级结构对于充分挖掘RNA在生物技术中的潜力至关重要。 尽管需要对这些结构进行建模，从初始未折叠状态模拟RNA分子的完整折叠过程仍然在计算生物物理学中是一个挑战。

这些分子动力学（MD）模拟涉及许多基于物理的计算势能（或“力场”），以及调整不同折叠时间尺度的特殊方法。历史上，在这一领域取得的成功有限。尽管已经测试了多种不同的建模方法，之前的MD模拟研究仅报告了几种简单茎环结构的准确折叠。

背景之下，日本东京科技大学应用电子学部副教授安藤忠史对现代模拟方法进行了大规模、严格的评估。他在2025年10月26日发表于《ACS Omega》期刊的最新论文中探讨了是否可以利用最先进的计算工具可靠地模拟比以往测试过的更大且结构更多样化的RNA发夹环的基本折叠过程，数量达到10^98个。

该研究采用了传统的分子动力学（MD）模拟，并使用了两个前沿的计算组件：DESRES-RNA原子力场（一种针对高精度RNA模拟而优化的势函数）和GB-neck2显式溶剂模型。这一显式溶剂模型是关键所在，因为它将周围的液体近似为连续介质而非实际分子，这与更为耗时的显式溶剂模型相比极大地加速了构象采样过程。

Ando将这种方法应用于一组多样化的26个RNA发夹环中，这些发夹环的长度从10到36个核苷酸不等，并且结构包含凸起和内部回环。值得注意的是，所有模拟均从完全伸展、未折叠的构象开始。结果显示了高度的折叠稳定性和准确性，验证了DESRES-RNA和GB-neck2工具组合预测能力的强大。

总共26个RNA分子中有23个成功折叠成预期结构。对于18个更简单的发夹环，这种折叠具有极高的准确性，茎部的均方根偏差（RMSD）值小于2 Å，而整个分子的RMSD值小于5 Å。

在更具有挑战性的模式中，八种包含凸起或内部环状结构的五种成功实现。对于这些复杂结构，模拟还揭示了一条独特的折叠路径。“此前的研究仅报告了约10个残基的简单茎环结构的两到三个折叠示例，而本研究涉及更大规模和更复杂的结构”，Ando 博士指出。

在如此广泛且复杂的库中成功模拟折叠代表了计算生物学中的一个重要里程碑。该研究严格验证了所选择的力场和溶剂模型组合是调查RNA大规模构象变化的一个可靠起点。研究还揭示了这些工具未来改进的方向。虽然茎区高度准确，但环区显示出较低的准确性，RMSD值约为4 Å。

这表明需要优化显式溶剂模型参数，特别是对于建模非典型碱基对和纳入二价阳离子（如镁）的关键影响。

总体而言，这项研究代表了改进基于RNA的医疗工具的重要一步。了解RNA如何折叠对于设计能够靶向它的药物至关重要，这可能会导致遗传性疾病、如COVID-19或流感等病毒性感染以及某些癌症的新治疗方法。

“能够在高度准确可靠的计算模型中重现基本茎环结构的整体折叠能力是理解并预测RNA的结构、动力学和功能的重要里程碑，”Ando博士总结道。“预计这种计算技术将应用于RNA分子设计和药物发现。”

编撰自论文“使用原子力场和广义诞生隐式溶剂对RNA茎环折叠进行分子动力学模拟”.ACS Omega.2025相关信息，文中配图若未特别标注出处，均来源于公开图库。