《细胞·代谢》：山东大学李石洋/袁得天团队破解槲皮素增强T细胞抗肿瘤效果之谜！

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饮食与健康的关系一直是医学研究的热点。槲皮素（Quercetin）作为一种广泛存在于洋葱、苹果、蓝莓、西兰花等水果蔬菜中的天然黄酮类物质，长期以来被认为具有抗癌潜力，但其具体作用机制，比如在肿瘤免疫微环境中的角色，尚不明确。

近日山东大学李石洋、袁得天团队发表于Cell Metabolism的一篇论文，对槲皮素的抗癌功效有了新解读。

他们发现，槲皮素在肠道微生物作用下能够转化生成的一种关键代谢物DOPAC（3,4-二羟基苯乙酸），DOPAC通过激活CD8⁺T细胞中的NRF2信号通路，增强线粒体自噬，从而显著提升T细胞的抗肿瘤能力，并可以成为免疫检查点阻断疗法的增效剂。

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在这项研究中，研究者利用小鼠模型发现，单纯补充槲皮素便可以抑制黑色素瘤（B16-F10）生长，但在使用抗生素清除肠道菌群后，这一效果消失，提示槲皮素的作用依赖于微生物代谢。

槲皮素到底有什么神奇之处，竟能一举“击退”肿瘤？

通过非靶向代谢组学分析，他们锁定了一个在槲皮素处理后显著上升的代谢物DOPAC。

进一步实验显示，直接给小鼠补充DOPAC，即便在菌群被清除的情况下，仍能有效抑制肝癌Hepa1-6和结肠癌MC38的生长，说明DOPAC本身具有独立于菌群的抗肿瘤能力。

那么，DOPAC又是如何发挥作用的呢？

通过单细胞RNA测序，研究者发现DOPAC处理的小鼠肿瘤组织中，CD8⁺T细胞的比例显著上升，而CD4⁺T细胞、NK细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞并未见明显变化。更重要的是，在缺乏CD8⁺T细胞的免疫缺陷鼠中，DOPAC的抗肿瘤效果完全消失，确认了其作用高度依赖于CD8⁺ T细胞。

进一步分析显示，DOPAC处理的CD8⁺T细胞表现出更强的活化、增殖和效应功能，它们高表达IFNγ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素，细胞周期相关通路也被激活。这些变化并非肿瘤体积缩小后的“结果”，而是在肿瘤体积尚未出现差异的早期阶段就已显现。

研究者们在DOPAC处理的CD8⁺T细胞中观察到，线粒体自噬关键基因Bnip3显著上调，线粒体自噬水平增强，线粒体膜电位、呼吸容量和嵴的数量也明显改善。这些变化共同指向一个结论，那就是DOPAC通过促进线粒体自噬，优化了CD8⁺ T细胞的代谢适应性与功能状态。

机制上，研究者们通过分子对接、免疫共沉淀和表面等离子共振等技术，证实DOPAC能够直接结合KEAP1蛋白，干扰其与转录因子NRF2的相互作用，从而阻止NRF2被降解。累积的转录因子NRF2进入细胞核，直接结合Bnip3基因的启动子区域，促进其转录，进而推动线粒体自噬。这一通路在NRF2敲除小鼠中被完全阻断，DOPAC的所有效应也随之消失。

更引人注目的是，DOPAC还能与抗PD-1免疫治疗协同作用。在单用抗PD-1效果不显著的B16-F10模型中，联合使用DOPAC显著增强了肿瘤抑制效果，并进一步提升了肿瘤内CD8⁺T细胞的活化和增殖。

在临床关联性方面，研究者发现，结直肠癌和肝癌患者粪便中槲皮素和DOPAC的含量显著低于健康人。此外，在响应抗PD-1治疗的黑色素瘤患者肠道菌群中，能够代谢槲皮素生成DOPAC的细菌Eubacterium ramulus明显富集。这些数据提示，DOPAC水平可能与人体抗肿瘤免疫状态密切相关。

这项研究系统揭示了槲皮素膳食抗癌功效背后的机制，即DOPAC通过靶向KEAP1–NRF2–BNIP3–线粒体自噬通路，重塑了T细胞在肿瘤微环境中的代谢状态与功能表现。

尽管目前研究仍以小鼠模型为主，DOPAC在人体中的安全性、适用剂量及给药方式尚待进一步探索，但这一发现无疑为“营养—微生物—免疫”三联体的转化研究开辟了新方向。未来，DOPAC或其前体槲皮素，或许可以作为免疫检查点阻断治疗的“增效剂”，帮助更多患者从免疫治疗中获益。

参考文献：

[1]Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. Quercetin-derived microbial metabolite DOPAC potentiates CD8+ T cell anti-tumor immunity via NRF2-mediated mitophagy. Cell Metab. 2025 Oct 24:S1550-4131(25)00395-X. doi: 10.1016/j.cmet.2025.09.010. Epub ahead of print. PMID: 41138722.

本文作者丨张艾迪