Nat Commun | 冯宇亮团队揭示心血管疾病共病与衰老的共享遗传密码

心血管疾病（CVDs）是全球导致死亡和长期残疾的主要原因。尽管心血管疾病的临床表现各异，流行病学研究表明，患有一种心血管疾病的个体，其一级亲属罹患其他类型心血管疾病的风险显著增加。这种现象提示心血管疾病之间可能存在共同的遗传易感机制。此外，端粒作为细胞的 “ 生命时钟 ” ，其长度随着细胞分裂逐渐缩短，成为衰老的重要标志。端粒的缩短与衰老密切相关，而短端粒的个体通常面临更高的心血管疾病风险。因此，端粒与心血管疾病之间的关系长期以来受到研究者的关注，尤其是其是否共享相同的遗传根源。

近日 ，南方科技大学医学院药理学系、稳态医学研究院冯宇亮副教授（研究员） 课题组与牛津大学SiimPauklin教授 团队联合，在 Nature Communications 杂志上在线发表了两篇研究成果。这两项研究不仅深化了我们对心血管疾病 共病现象 及其随年龄增长导致风险上升的机制的理解，同时通过精确的遗传学分析，推动了心血管医学向更加精准化和预防性的方向发展。

研究 成果 一 ：主要心血管疾病之间的共享遗传机制

2025 年 9 月 25 日，冯宇亮副 教授（研究员）课题组与牛津大学的SiimPauklin教授团队在 Nature Communications 在线发表了题为 “ 12q awq a ” 的研究论文。该研究利用最新的全基因组关联汇总数据，系统探讨了六种主要心血管疾病（房颤、冠心病、静脉血栓、心力衰竭、外周动脉疾病和卒中）之间的共享遗传结构及机制。

研究团队通过整合来自欧洲血统人群的六种主要心血管疾病的 GWAS 汇总数据，采用多性状联合分析（ MTAG ）和多种前沿遗传分析方法（如 LDSC 、 MiXeR 、 LAVA 等），揭示了这些疾病之间显著的遗传重叠。研究发现，这六种心血管疾病之间确实存在广泛且强烈的遗传 共享架构，并且，绝大多数的遗传重叠并非由直接的因果路径所驱动，而是由广泛的水平多效性（ horizontal pleiotropy ）效应所致，即同一遗传变异通过不同的途径独立影响多种疾病表型。

通过孟德尔随机化（ MR ）分析，研究者进一步发现，只有冠心病与心力衰竭之间存在潜在的因果关联，而其他 CVD 间的遗传共享主要来源于多效性效应，而非直接的因果关系。这一发现显著提升了我们对心血管疾病遗传背景的理解，表明心血管疾病 共病现象 的发生并非由单一病因所致，而是多种遗传因素共同作用的结果。

为了进一步挖掘水平多效性位点，研究团队通过 MTAG 对六种心血管疾病进行了联合分析，成功鉴定了多个新的风险基因座。 SNP 水平的分析结果显示，约 10.88% 的 lead SNPs 同时关联两种或以上的心血管疾病，这一发现强有力地支持了水平多效性效应在心血管疾病谱系中的普遍性。通过基于 HyPrColoc 的多性状共定位分析，研究者进一步识别出了 12 个具有广泛多效性的核心基因座，这些区域可能在调控心血管系统稳态中发挥枢纽作用。

在基因与通路层面，研究还通过基因水平的关联分析（如 MAGMA 、 LAVA 等），识别出多个 跨疾病 共享的风险基因，除了已知的 LPA 、 IL6R 和 SMAD7 外，还发现了一些新的候选基因。功能富集分析显示，这些共享基因显著富集于循环系统发育、血管生成、平滑肌细胞功能及炎症反应等关键生物学过程，进一步表明心血管疾病可能起源于早期发育程序的遗传调控异常。

为了解共享遗传信号在不同组织和细胞中的作用，研究团队整合了 GTEx 转录组 数据，开展了组织特异性表达富集与调控元件分析。结果表明，心脏、主动脉、冠状动脉及血管内皮细胞、平滑肌细胞是多效性遗传效应的主要作用场所，这与通路分析结果高度一致。

最后，基于这些共享基因和通路特征，研究团队还评估了现有药物对多种心血管疾病的潜在干预价值。分析结果表明，靶向 LPA 、 IL6R 和 PCSK9 等关键多效性基因的疗法（如 PCSK9 抑制剂）在多个心血管疾病中均表现出良好的遗传支持，提示其具有广谱的心血管保护潜力。

研究 成果 二：衰老和心血管疾病之间的共享遗传机制

2025 年 9 月 30 日，冯宇亮副教授（研究员）课题组与牛津大学SiimPauklin教授团队合作，发表了另一篇题为

Contribution of leukocyte telomere length to cardiovascular disease onset from genome-wide cross-

trait

analysis

研究团队整合了大量的 GWAS 汇总数据，探索了 LTL 与六种主要心血管疾病（心房颤动、冠心病、静脉血栓、心力衰竭、外周动脉疾病和卒中）之间的遗传关联。研究发现， LTL 与这些心血管疾病之间存在广泛的多基因重叠，数百个遗传变异同时影响端粒维持与心血管健康，提示这两者并非简单的因果关系，而是由共同的遗传架构共同调控的复杂网络。

通过精细映射与共定位分析，研究团队成功识别了 248 个具有多效性效应的基因位点，其中 22 个位点被确认为 LTL 与心血管疾病关联的 “ 共同因果变异 ” 。这些基因参与了代谢调控、细胞应激反应、血管稳态和免疫调节等过程，在多个心血管疾病表型中起到了重要作用。

尤为引人注目的是，研究通过整合蛋白质数量性状位点（ pQTL ）数据，发现 SH2B3 基因作为潜在治疗靶点的巨大潜力。 SH2B3 基因编码一种调控 JAK-STAT 信号通路的关键适配蛋白，在炎症反应、血小板活化和内皮功能中发挥核心作用。携带特定变异的个体不仅端粒较短，还面临更高的动脉粥样硬化与血栓风险，提示 SH2B3 可能是连接 “ 细胞衰老 ” 与 “ 血管病变 ” 的关键分子枢纽。

综上，这两项研究首次系统地揭示了心血管疾病之间复杂的共享遗传机制，强调了水平多效性在心血管疾病中的核心作用，并深入挖掘了端粒长度与心血管疾病之间的遗传关联。研究结果不仅深化了我们对心血管疾病 共病机制 的理解，也为开发更为精准的心血管疾病预防与治疗策略提供了全新的遗传学依据。

南方科技大学 博士生 乔军均 为 以上两项 工作 共同 第一作者， 医学院 冯宇亮 冯宇亮 副教授（研究员） 均 为文章的 最后 通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-62419-0

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63707-5

制版人： 十一

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