从“不治之症”到十年生存率有望达90%，创新疗法让这类癌症患者迎来治愈曙光

编者按：慢性髓系白血病（CML）曾被视为“不治之症”，其病程漫长且易进展至致命阶段。21世纪初，伊马替尼等靶向药物的问世，彻底改变了治疗格局，使CML从绝症转为可长期管理的慢性病。然而，耐药、终身服药及生活质量问题仍是当前挑战。近年来，针对耐药机制、免疫疗法等创新研究不断涌现，为患者带来深度缓解甚至功能性治愈的希望。作为行业创新的赋能者，药明康德长期以来通过一体化、端到端的CRDMO平台，持续助力全球合作伙伴加速创新疗法研发，推动包括CML在内的各类癌症疗法的研发进程，以造福病患。

慢性髓系白血病（CML）是一种进展相对缓慢的白血病类型，起源于骨髓造血细胞，并逐渐扩散至外周血液。该病多发于中老年人，约占成人白血病病例的15%，在儿童中较为罕见。

早在19世纪初期，白血病首次被确认为一种独立疾病，当时的临床描述已高度符合CML的某些特征。CML的自然病程具有明显的阶段性，一般可分为慢性期、加速期和急变期三个阶段，全程可持续数年。然而，一旦进入急变期，患者预后将急剧恶化，中位生存期通常仅为3至6个月。

在很长一段时间里，CML被视为“不治之症”。随着同种异体干细胞移植技术的改进以及干扰素α的临床应用，该病的治疗效果有了显著提升：患者中位生存时间从过去的3年延长至5-7年，五年生存率从不足20%提高至50%-60%，超过30%的患者可在确诊后能够存活十年以上。尽管如此，绝大多数患者仍会从慢性期进展至加速期，并最终发展为致命的急变期。

真正的治疗突破始于Gleevec（imatinib，伊马替尼）的问世。自2001年获批以来，伊马替尼在CML治疗中取得了令人瞩目的成就，被誉为“难以复制的抗癌奇迹”。此后，更多CML创新疗法获批或仍处于研发进程中，不断为患者带来新的希望。

作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了一系列CML新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款CML疗法的研发进程并造福病患。本文将再次回顾CML创新疗法的攻坚历程，并向那些不懈努力的奉献者们致以崇高敬意。

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接力找到致癌“真凶”

1956年，一名叫Peter Nowell的年轻人加入了位于费城的宾夕法尼亚大学病理系，专注于白血病和淋巴瘤的研究。为探究染色体与血液癌症之间的关联，他采用了一种新颖的染色技术：让细胞先在玻璃片上生长至特定阶段，再经泡水处理使其胀破，随后使用姬姆萨染液（Giemsa staining）使染色体从细胞中清晰显现出来。不久，他与另一名研究生共同观察到一种规律现象：在CML患者的癌细胞中，第22号染色体总是明显短了一截。

研究人员敏锐判断这并非偶然。在后续对7名白血病患者的分析中，他们发现几乎所有细胞中都存在这条缩短的22号染色体。随后发表的数篇论文震动了癌症研究领域，证实超过90%的CML患者携带缩短的22号染色体，且证实了癌症是从单个突变细胞繁衍而来的假说。为纪念这一发现，该染色体被命名为“费城染色体”。

那么，染色体变短与CML之间究竟存在怎样的机制关联？1973年，芝加哥大学的Janet Rowley教授进一步揭示了真相：费城染色体之所以缩短，是由于22号和9号染色体发生了片段交换。她推断，这种染色体易位很可能是细胞癌变的关键原因。

十年后，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的研究人员进一步阐明了其内在机制：9号染色体上ABL基因与22号染色体上BCR基因由于染色体易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。该基因编码的蛋白质会持续处于激活状态，导致细胞不受控制地分裂，最终引发癌症。到1990年，科学家通过在小鼠模型中表达

BCR-ABL

新药研发之路与“神药”诞生

尽管CML的发病机制在20世纪90年代才基本阐明，但其治疗探索早已起步。20世纪80年代早期，干扰素α问世，与放疗以及后续出现的烷基化剂、羟基脲共同构成了当时的主要治疗手段。同种异体干细胞移植也在同期被证实可为部分患者带来长期无病生存甚至治愈的希望，尽管治疗风险较高。

然而，对大多数CML患者而言，这些传统疗法效果仍然有限。因此，开发更有效疗法迫在眉睫。

随着对CML发病机制认识的深入，Bcr–Abl蛋白激酶被视为潜在的靶向治疗突破口。20世纪80年代末，Ciba Geigy公司（后与Sandoz合并成立诺华）启动了针对蛋白激酶抑制剂的研发。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员发现一种2-苯氨基嘧啶衍生物具有成药潜力，能够同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。尽管该化合物特异性较差，不具备直接治疗价值，却为后续药物研发提供了关键起点。

基于此先导结构，研究团队开展了一系列合成优化工作，不仅提升了分子的药理特性，也实现了口服给药的可能。经过多轮结构修饰，最终获得的分子显示出极高的特异性抑制能力：只要细胞表达Bcr-Abl蛋白，其生长即受到显著抑制。研究人员判断其已具备推进至下一阶段的潜力。

在随后的临床前实验中，研究人员进一步优化了给药方案，并获得了积极数据。1998年6月，这款名为伊马替尼的Bcr-Abl抑制剂进入历史性的人体试验阶段。该1期临床试验的主要目标是寻找最大耐受剂量。研究招募了经既往治疗无效的重症患者，每天口服伊马替尼。结果显示，药物耐受良好，且疗效“惊人”：在54名接受300 mg剂量治疗的患者中，53名实现了血液学上的完全缓解！

这一突破性进展迅速推动伊马替尼进入2期临床试验。1999年启动的2期研究再次验证了其疗效，并显示疗效持久：治疗一年半后，患者无进展生存率仍达89.2%。基于此，美国FDA在2期临床试验后即加速批准该新药上市。这款药物的产品名即为广为人知的格列卫。

获批之后，其3期临床试验进一步完成。与标准治疗相比，伊马替尼在所有关键疗效指标上均展现出显著优势。该药物彻底改变了CML的治疗格局：患者五年生存率大幅提升至89%，且在治疗5年后，存活患者中仍有高达98%的患者维持血液学完全缓解。基于卓越的临床效益，伊马替尼被WHO纳入基本药物标准清单，成为了全球CML治疗的基石药物。

解决耐药性，更多创新疗法涌现

伊马替尼自2001年获批问世以来，在CML的治疗上取得了堪称难以复制的抗癌奇迹。然而，随着其成为一线疗法，临床上逐渐出现多种耐药机制，部分与BCR-ABL基因相关，部分则不相关。据统计，每年约4%的患者会对伊马替尼产生耐药。

2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获得FDA批准。这是一种口服多激酶抑制剂，用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者。研究发现，伊马替尼耐药常伴随Bcr–Abl蛋白激酶结构域突变，阻碍药物与靶点结合。而达沙替尼在与Abl蛋白结合时对蛋白构象要求较宽松，对除T315I突变株外的多数耐药突变仍具活性，可抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的Bcr-Abl阳性骨髓前体细胞增殖，延长患者生存期。

2007年10月，诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于获FDA批准治疗对现有疗法有耐药性或不耐受的CML患者。这种化合物也具多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多个成员。在后续长达10年的ENESTnd研究中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗的10年预估总生存率都能达到约90%！

辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美国获批，用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性CML（Ph+ CML）成人患者。一项3期临床研究显示，与接受标准疗法的对照组相比，接受博舒替尼治疗的患者在12个月后达到的主要分子学缓解（MMR）的比例更高，完全细胞遗传学缓解率（CCyR）达77.2％，优于对照组的66.4％。

同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司的Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）被FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期的CML。在一项有449例CML和Ph+ ALL患者参与的临床试验中，大多数CML患者表达费城染色体遗传突变细胞的百分率降低，主要细胞遗传学缓解也证实了帕纳替尼的有效性。

在中国，翰森制药研发的TKI药物——豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）于2019年11月获批，用于治疗Ph+ CML慢性期成人患者。这是在TKI药物尼洛替尼分子结构上进行优化的二代分子靶向药，对胰腺、肝肾功能损伤明显下降。2021年11月，第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奥雷巴替尼）在中国正式获批，它能高效抑制Bcr-Abl及包括

T315I

Bcr-Abl

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就在奥雷巴替尼获批的前一个月，FDA加速批准了一款变构抑制剂新药Scemblix（asciminib，阿思尼布），治疗既往接受过两种以上TKI治疗的慢性期Ph+ CML成人患者，同时对该类患者中携带

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不断接近“治愈”彼岸

随着伊马替尼等药物的应用，大多数CML已变成了可长期管理的“慢性病”。但为了防止疾病进展或复发，很多CML患者通常需要终身服药；而且随着病情得到有效控制，越来越多的患者期望获得更高的生活质量，并渴望实现彻底治愈。值得期待的是，现有大量研究证实，某些类型CML患者在达到持续深度分子学缓解后，具备安全停药的可能性，未来有望仅需定期复查。

针对相当一部分患者面临的耐药或不耐受问题，除TKI药物和造血干细胞移植外，近年来也涌现出针对CML干细胞和特异性信号通路的靶向药物。此外，免疫疗法作为清除微小残留病灶的补充策略，也日益受到关注。

可以看出，CML的治疗已从昔日的“绝症”，逐步走向有药可治，甚至部分患者可实现功能性治愈。过去25年间，全球监管机构已批准多款CML创新疗法。与此同时，目前数十种针对CML的新疗法正处于研发阶段，涵盖小分子靶向药、细胞疗法、抗体药物及寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来为患者带来新的希望。

随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，相信治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。药明康德也将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力支持全球合作伙伴加速创新药物的研发生产，让科学突破真正转化为患者的福祉。

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