截肢阴影下：基因治疗如何重塑“无手术机会”CLI患者的命运？

“医生，我的腿还保得住吗？”

在您的日常门诊中，是否遇到过这样的严重下肢缺血（CLI）患者：他们因静息痛而夜不能寐，足部溃疡经久不愈，甚至出现局部坏疽，接受血运重建术后短时间内再狭窄；有的患者血管造影显示远端血管弥漫性病变，最终被判定为“无手术机会”（No-Option）1-5。

面对此类患者，除了常规的止痛、抗凝、抗血小板治疗与创面处理外，我们是否真的只能坐视病情恶化，最终选择截肢？

PART 01

“无手术机会”CLI患者的

临床未尽之需

谁是“无手术机会”的CLI患者？

“无手术机会”并非绝对无法医治，而是指患者因解剖学或生理学条件限制，无法通过传统的开放手术或血管内介入进行有效的血运重建，主要包括以下情况1-5：

• 既往血运重建失败：虽经尝试，但因再闭塞或技术原因未能成功。

• 存在手术禁忌症：如严重心肾功能不全，无法耐受手术或高龄等。

• 缺乏远端动脉靶点：膝下或足部动脉弥漫性闭塞，无合适的血管用于搭桥或介入。

据统计，尽管血运重建技术不断进步，仍有约20%的CLI患者因上述原因被归为“无手术机会”群体，成为临床上的“硬骨头”5。

预后严峻：个人、家庭与社会的三重负担

“无手术机会”CLI患者的预后不佳。研究显示，其一年大截肢率高达45%，死亡率达33%5。截肢不仅是肢体功能的丧失，更意味着全身状态的急剧下滑，与死亡风险升高相关。从社会经济视角来看，每例截肢患者年均医疗支出可增加数万元，给家庭和医疗系统带来沉重负担6。

传统疗法疗效有限

对于这部分患者，临床上常采用非血运重建治疗，如脊柱刺激、气动加压、前列腺素类药物和高压氧治疗7，然而《2019慢性肢体威胁性缺血治疗的全球血管指南》等指出8-9，上述疗法"证据水平有限"，此外腰椎交感神经切除术降低CLI患者大截肢的风险尚不明确，缺乏一致的证据推荐血管活性药物治疗CLI。对患者而言，此类干预手段意味着需要频繁往返医院、反复承受清创之苦，并长期忍受疼痛困扰。它们更多是作为“无奈之选”，难以从根本上扭转疾病进程。

PART 02

基因治疗实现从“无计可施”

到“主动再生”

思路转变：从“疏通”到“再生”

既然无法依靠器械“疏通”堵塞的血管，我们能否换一种思路，调动人体自身的潜能，“生长”出新的血管？这正是基因治疗在CLI领域的核心理念——治疗性血管生成。

血管网络的形成涉及三种核心机制：动脉生成（arteriogenesis）、血管生成（angiogenesis）和血管发生（vasculogenesis）。这些机制共同作用，在缺血区域建立丰富的侧支循环，实现“自我搭桥”，从而改善血流灌注，挽救濒危肢体10。

图1：血管网络的形成涉及三种独特机制：动脉生成、血管生成及血管发生10

基因治疗的靶点与机制

基因治疗性血管生成的核心在于：利用载体将促血管生成基因递送至缺血组织，从而促进局部侧支循环的建立。基因治疗的出现，为“无手术机会”的患者提供了全新的治疗选择11。它不依赖于既有的解剖通路，而是直接作用于组织的修复与再生能力，堪称是从“解剖学血运重建”向“生物学血运重建”的范式转变。

自1999年代Isner等首次提出治疗性血管生成的概念以来，多项研究陆续证实了基因治疗在改善组织灌注、促进溃疡愈合、缓解静息痛等方面的潜力10，12。《2019慢性肢体威胁性缺血治疗的全球血管指南》8中提及基因治疗是“无手术机会”患者保肢的潜在手段之一。《2022国际血管联盟立场声明：无选择性慢性肢体威胁性缺血》13认为细胞和基因疗法是“无手术机会”患者值得推荐的补充治疗，但应限于严格开展的随机临床试验。目前，基因治疗研究的主要干预靶点包括8，10，12：

• VEGF：诱导内皮细胞增殖、迁移，增强血管通透性；

• HGF：通过c-Met受体激活MAPK/ERK、PI3K-Akt等通路，促进血管生成且不引起明显炎症反应；

• FGF：与内皮细胞表面受体结合，促进毛细血管出芽与管腔形成

其中，HGF在抑制炎症、水肿和细胞衰老的同时发挥促血管生成的作用，成为当前研究的热点12。基因治疗药物塞多明基注射液（pCK-HGF-X7）正处于上市申请阶段，该药物通过局部肌肉注射转染横纹肌细胞后，分泌两种HGF异构体，激活HGF/c-MET信号通路，促进内皮细胞增殖、迁移和平滑肌细胞迁移，促进血管新生，建立侧支循环。三期HOPE-CLTI-2研究（针对Rutherford 5级溃疡患者）显示，塞多明基注射液组在第180天的溃疡完全愈合率达到43.5%，显著高于安慰剂组（18.5%，P<0.0001） 14-15。

图2：塞多明基注射液治疗下肢缺血的机制15

总 结

基因治疗的出现，正为“无手术机会”CLI患者打开一扇希望之窗。通过从“疏通”到“再生”的范式转变，它不仅能促进溃疡愈合，缓解肢体疼痛，更有望降低远期截肢率。未来，基因治疗可作为重要的手段，与外科手术协同优化远端血流灌注，将主干血运重建与侧支循环促进相结合，为患者带来更全面、持久的血运重建效果。

【重磅预告】：塞多明基注射液用于“治疗严重下肢缺血性疾病（CLI）导致的溃疡”适应症，已具备充分临床证据支持。目前已按国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）要求正式提交补充资料，上市进程稳步推进。诚邀您关注国内顶尖专家对其Ⅲ期关键研究（HOPE CLTI study）的深度解读，共探CLI患者保肢治疗新前沿！

参考文献：

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3. Alik Farber, M.D. Chronic Limb-Threatening Ischemia.N Engl J Med 2018;379:171-80.

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9. Gornik HL,et al. Correction to: 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2025 Apr 8;151(14):e918.

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免责声明：

1、基因治疗目前尚处于上市申请阶段，不能替代传统血运重建手术，未来或可作为补充治疗手段。2、本文仅作最新前沿信息交流之目的，仅供医疗卫生行业专业人士阅读参考，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！