移植药学前沿文摘丨第35期:优化急性发作自身免疫性肝炎皮质类固醇治疗的减量方案

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2024年8月，《Liver Research and Practice》发表了来自中国上海交通大学医学院和福建医科大学的Rui Wang等学者完成的一篇论著，探讨了急性自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者中糖皮质激素快速与慢速减量方案的效果。研究纳入了237名患者，结果表明，慢速减量显著提高了急性黄疸型和急性重型AIH（acute severe autoimmune hepatitis，AS - AIH）患者的无不良事件生存率，分别为99%和92%，而快速减量组的生存率仅为71%和54%。此外，慢速减量显著降低了不良事件的发生风险，尤其在AS - AIH患者中效果显著。但减量速率对急性肝衰竭患者的预后影响不显著。该研究为优化急性自身免疫性肝炎的治疗策略提供了重要依据，强调了慢速减量的潜在益处，并呼吁进一步的前瞻性研究以验证这些发现。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841125000320/pdfft?md5=968192a3eb0918d16d20829059be8e97&pid=1-s2.0-S0896841125000320-main.pdf

摘要

背景：急性自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的最佳管理方案，尤其是糖皮质激素的使用，目前仍存在不确定性。本研究旨在对比急性AIH 患者采用快速和慢速糖皮质激素减量方案的有效性与安全性。

方法：本研究为一项多中心研究，研究对象为急性 AIH 患者。本研究将急性 AIH 定义为：出现急性症状（病程<30天）且既往无肝病病史的患者。研究首先报告了糖皮质激素治疗情况及整体治疗结果。随后，探究了糖皮质激素减量速度对不同亚组治疗结果的影响。对于初始糖皮质激素剂量为20mg/天及以上的患者，进一步分为快速减量组（剂量减至<20mg/天的用时小于3周）和慢速减量组（剂量减至＜20mg/天的用时大于3周）。不良事件定义为以下任意一种情况：①疾病进展：如急性黄疸型 AIH 进展为AS - AIH或 AIH - 急性肝衰竭（acute liver failure，ALF），AS - AIH进展为 AIH-ALF，非肝硬化进展为肝硬化，代偿性肝硬化进展为失代偿期肝硬化；②肝移植（liver transplantation，LT）；③肝脏相关死亡。

结果：这项回顾性队列研究共纳入 237 例患者，其中急性黄疸型 AIH 患者 109 例，AS - AIH患者 97 例，AIH-ALF患者 31 例。在急性黄疸型 AIH 患者中，慢速减量方案显著提高了无不良事件生存率，与快速减量组相比，分别为99%和71%（P < 0.0001）。同样，在AS - AIH患者中，慢速减量组的无不良事件生存率也显著高于快速减量组（92% vs 54%，P < 0.001）。慢速减量是不良事件发生率较低的独立预测因素（OR 0.144；95%CI 0.037 - 0.562；P = 0.005）。然而，在 AIH-ALF患者中，减量速度对无不良事件生存率的影响并不显著（38% vs 50%，P = 0.590）。总体而言，在整个急性 AIH 患者队列中，两个减量组在骨质疏松或感染发生率方面无显著差异。

结论：在急性 AIH 患者病情急性加重时，采用慢速糖皮质激素减量方案可减少不良预后，尤其适用于急性黄疸型 AIH 和 AS - AIH 患者。

1.前言

AIH是一种罕见的、由免疫介导的炎症性肝病，其特征为存在循环自身抗体、免疫球蛋白水平升高以及具有独特的组织学特征。它通常对免疫抑制治疗反应良好。大约25% - 75%的患者以急性起病，这可能代表未确诊的AIH病情加重，也可能是无慢性疾病组织学证据的真正急性肝炎。AIH的急性起病可能较为严重，被称为AS - AIH，涉及凝血功能受损，并迅速进展为伴有肝性脑病的暴发性肝炎。AS - AIH的治疗面临重大挑战。当前指南推荐将糖皮质激素作为AS - AIH的主要治疗手段。但由于担心感染风险以及可能会延迟肝移植，在治疗AS - AIH时使用糖皮质激素仍存在争议。尽管先前的研究表明，几乎所有AS - AIH患者都有必要启动糖皮质激素治疗并及时评估疗效，但对于这些患者的最佳治疗方案仍存在不确定性。具体而言，研究人员想知道在诱导期缓慢减少糖皮质激素用量是否有助于稳定AS - AIH患者的病情，同时又不增加不良反应。因此，研究人员建立了一个AS - AIH患者的多中心回顾性队列，以比较快速和缓慢减少皮质类固醇治疗剂量在生化反应、长期预后以及与类固醇相关的副作用方面的疗效差异 。

2.

材料和方法

2.1研究对象

本回顾性队列研究于2009年1月至2023年12月在中国进行。按1999年IAIHG诊断标准诊断AIH（≥10分疑似/确诊）。急性AIH病程<30天且无肝脏病史。分三个亚型：急性黄疸型AIH（黄疸且无凝血障碍/肝性脑病）、AS - AIH（黄疸+凝血障碍且无肝性脑病）、AIH-ALF（黄疸+凝血障碍+肝性脑病）。排除饮酒量符合酒精性肝病诊断标准或发病前6个月有药物接触史者，以及原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4 - SC）、病毒性肝炎、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、威尔逊病、布加综合征患者。237例患者来自上海交通大学医学院附属仁济医院和福建医科大学孟超肝胆医院，经当地机构审查委员会审核豁免伦理审批。

图 1 本研究的流程图。AIH：自身免疫性肝炎; DILI：药物性肝损伤; LT：肝移植

2.2研究设计

从电子病历提取多种患者数据，按MELD公式计算得分评估肝功能（依据血清肌酐等参数），实验室指标正常范围基于机构标准。记录与AIH相关自身抗体，患者均接受自身免疫性肝病自身抗体谱检测。不同自身抗体采用不同检测方法（免疫印迹法、间接免疫荧光法、酶联免疫吸附试验）。用1.6号穿刺针取肝脏样本，两位病理学家按Ishak评分系统评估组织学活动度。研究者决定糖皮质激素治疗方案，分快速和缓慢减量组。免疫抑制剂有麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）、咪唑硫嘌呤（azathioprine，AZA）、环孢素，还有其他辅助治疗方案。患者1 - 3个月定期随访，记录感染、胸部影像异常、骨质疏松情况。复发判定为ALT和/或IgG升高，生化缓解为两者恢复正常。终点事件包含多种不良事件，记录首次发生事件数据。（具体操作及材料信息在原文中有更详细的描述）

2.3统计分析

分类变量用频数/百分比汇总，用分布图形与夏皮罗–威尔克检验评估正态性假设。参数连续性变量：均数±SD；非参数连续性变量：中位数（IQR）。分类数据用卡方检验，两组比较的参数数据用非配对t检验，两组比较的非参数数据用曼–惠特尼检验，三组比较用单因素方差分析。

AS - AIH患者缓慢减药组研究中，用倾向得分匹配法探究泼尼松联合其他降压药对比单药治疗疗效，倾向得分反映已知基线特征下接受特定治疗分配可能性，计算倾向得分纳入年龄、IgG、基线总胆红素、基线白蛋白、INR、是否存在腹水等生物标志物，治疗组为因变量。按1:4最近邻匹配法匹配患者且不重复抽样。P < 0.05为有统计学意义，用SPSS 29.0和R 4.2.2软件完成统计分析。

3.

结果

3.1 患者特征

研究队列共237人（表1）。

基线时，平均年龄54±13岁，女性占87%。患者中109人（46%）急性黄疸型AIH，97人（41%）AS - AIH，31人（13%）AIH - ALF。与前两组比，AIH - ALF亚组年龄大、IgG高、ALT和AST低、白蛋白低、INR高、MELD评分高（P值分别为0.007、0.006、0.001、0.011、P < 0.001、P < 0.001、P < 0.001）。

糖皮质激素治疗方面，AIH - ALF组接受治疗者比例低（P = 0.005），静脉注射比例高（P = 0.089）；三组初始剂量中位值30 mg/天，维持剂量中位值5 mg/天。诱导期联合用其他免疫抑制剂，AIH - ALF组用AZA比例低（P = 0.058），用MMF或环孢素比例三组相似。其他方案中，AIH - ALF组用IVIG和利福昔明比例更高（P = 0.001、P < 0.001），用白蛋白或考来烯胺比例三组相似。治疗后，三组坏死和复发比例相似，但AIH - ALF组感染发生率更高（P < 0.001）。急性黄疸型AIH、AS - AIH和AIH - ALF的Kaplan - Meier分析结果和结局见图2A - B。

表 1基线时患者的临床特征。

注： AIH：自身免疫性肝炎；AS：急性重症；ALF：急性肝衰竭；IgG：免疫球蛋白G；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ - 谷氨酰转肽酶；INR：国际标准化比值；WBC：白细胞；MELD：终末期肝病模型；ANA：抗核抗体；SMA：平滑肌抗体；抗 - LKM1：肝/肾微粒体抗体1型；抗 - LC1：肝/胞质抗体1型；抗 - SLA/LP：可溶性肝抗原/肝 - 胰腺抗体；AZA：硫唑嘌呤；MMF：霉酚酸酯；IVIG：静脉注射免疫球蛋白。分类变量以频率和百分比表示，n (%)。正态分布的连续变量以均值±标准差表示。非正态分布的连续变量以中位数（第一和第三四分位数）表示。

图 2糖皮质激素缓慢减量对改善临床结局的有效性。

（A）急性黄疸型AIH、AS-AIH和AIH-ALF组无不良事件的卡普兰 - 迈耶生存率。（B）堆叠图展示了急性黄疸型AIH、AS-AIH和AIH-ALF组病情改善、进展以及肝移植/死亡的分布情况。（C - E）（C）急性黄疸型AIH、（D）AS-AIH和（E）AIH-ALF组快速和缓慢减量组无不良事件（进展、肝移植或死亡）的卡普兰 - 迈耶生存率。（F）饼图展示了AS-AIH组快速和缓慢减量组病情改善状态、进展以及肝移植/死亡的分布情况。（G）AS-AIH组治疗1个月或6个月后的生化反应率。AIH：自身免疫性肝炎；AS：急性重症；ALF：急性肝衰竭；LT：肝移植。

3.2糖皮质激素治疗与总体预后

在总队列237名患者中，208名（88%）接受糖皮质激素治疗，29名（12%）未治（含13名急性黄疸型AIH、7名AS - AIH、9名AIH - ALF患者）（图1）。未治患者中20名接受人工肝支持治疗，9名因不良反应未接受糖皮质激素治疗。未治组与治疗组相比，基线HE比例（31% vs 11%，P = 0.002）、MELD评分（中位数17 vs 15，P = 0.024）、LT发生率（17% vs 2%，P = 0.001）、死亡率（28% vs 8%，P = 0.004）。

糖皮质激素治疗患者中，146名（70%）口服，62名（30%）静脉给药，静脉组感染发生率高于口服组（40% vs 26%，P = 0.040），两组在骨质疏松、复发、疾病进展、LT、死亡方面无差异。160名（77%）初始剂量≥30mg/日，48名（23%）＜30mg/日，低剂量组在疾病进展（15% vs 7%，P = 0.096）、LT（6% vs 1%，P = 0.047）、死亡（17% vs 6%，P = 0.014）比例更高。

诱导期91名（44%）单药治疗，65名（31%）MMF联合治疗，52名（25%）AZA联合治疗。糖皮质激素开始到添加MMF或AZA中位间隔时间分别为64天（IQR，21–195天）和66天（IQR，26–186天）。单药组与联合组相比，年龄更大、基线HE比例更高、腹水比例更高（P = 0.023、P = 0.018、P = 0.042），LT和死亡发生率更高（P = 0.037、P = 0.009）。

3.3AS - AIH患者预后相关因素

97例AS - AIH患者中，24例（25%）发生不良事件，73例（75%）未发生。与不良事件组相比，未发生不良事件组基线ALT、AST、白蛋白水平更高，INR更低，血小板计数更高（P值分别为0.004、0.011、0.012、0.007及<0.001）。治疗上，未发生不良事件组诱导期泼尼松初始剂量更高（中位30 mg/d 对比 20 mg/d，P = 0.004），减量至20 mg/d时间更长（中位21天 对比 14天，P = 0.002），维持期接受泼尼松联合AZA治疗比例更高（35% 对比 5%，P = 0.011）。考虑混杂效应，构建多变量逻辑回归模型预测接受糖皮质激素治疗的AS - AIH患者预后，校正相关因素后，发现泼尼松缓慢减量是无不良事件发生的独立预测因素（OR 0.144；95% CI 0.037 - 0.562；P = 0.005 ）。详见表2。

表 2AS-AIH不良事件发生的预测因素。

注： AS-AIH：急性严重自身免疫性肝炎；OR：赔率比；CI：置信区间；ALT：丙氨转移酶；AST：谷草胺转移酶；INR：国际标准化比率。

3.4糖皮质激素减量速度影响AIH患者结果

201名急性AIH患者（初始剂量≥20mg/日），58名（29%）为快速减量组，143名（71%）为缓慢减量组。两组人口学和初始实验室评估无显著差异（表3）。治疗中，缓慢减量组临床结果改善更显著，中位随访时长：快速组51.9个月，缓慢组64.7个月。缓慢组无不良结局生存率（92%）高于快速组（59%，P < 0.0001）。快速组24名（41%）达复合终点，缓慢组12名（8%）。治疗1个月后，缓慢组达IgG和ALT/AST正常化比例高于快速组（22%对14%，P = 0.200）；6个月后，缓慢组生化反应率77%（110/143），快速组57%（33/58，P = 0.005）。

表 3总体人群中快速与缓慢减量皮质类固醇的比较

注： IgG：免疫球蛋白G；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ - 谷氨酰转肽酶；INR：国际标准化比值；WBC：白细胞；MELD：终末期肝病模型；ANA：抗核抗体；SMA：平滑肌抗体；anti - LKM1：1型肝肾微粒体抗体；anti - LC1：1型肝/胞质抗体；anti - SLA/LP：可溶性肝抗原/肝 - 胰抗体。分类变量使用频率和年龄、n（%）表示。呈正态分布的连续变量表示为均值±标准差。呈非正态分布的连续变量表示为中位数（第一和第三四分位数）。

小结

本研究聚焦急性AIH管理中糖皮质激素的应用及减量策略优化，揭示以下核心发现：①在AS-AIH治疗中，慢速激素减量方案可显著降低不良事件发生率，但对已进展至AIH-ALF的患者预后改善有限；②现有免疫抑制剂如MMF和AZA的疗效证据尚不充分，需通过大样本前瞻性研究验证不同减量方案的有效性，并探索新型生物制剂等替代疗法。该回顾性研究的临床启示在于强调个体化治疗策略的必要性，尤其是针对不同病程阶段患者的差异化用药方案设计。

参考文献：[1]Rui Wang, Qiuxiang Lin, Li Sheng, et.al. Optimizing the tapering scheme of corticosteroid treatment for acute onset of autoimmune hepatitis.[J].Journal of autoimmunity,2025,152:103387.DOI:10.1016/j.jaut.2025.103387.

译者介绍

刘冉佳，北京友谊医院药剂科临床药师，硕士，初级药师。研究方向：肝移植药学、药物经济学、健康相关生命质量评价。一作发表核心期刊论文5篇。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。1作或通讯发表论文180余篇，SCI 32篇。

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