三线击败化疗后，又获批二线，肺癌耐药后ADC能全面接管后线挑战

作者：Tony

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）更易出现在亚洲人群中，其发生率高达40%-50%[1]，EGFR-TKI的出现极大地改善了患者的预后。最近，随着“埃万妥单抗+兰泽替尼”、“奥希替尼+化疗”等研究进展公布，EGFR突变NSCLC一线治疗也在从单药向“联合策略”转变。

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不断延长的生存期的确令人欣喜，但“耐药”的发生仍是不可避免的挑战。一旦EGFR-TKI治疗进展后，二线治疗一般以含铂双药为基础的联合治疗为主；再次进展后，三线治疗一般仅化疗单药可用，疗效有限，预后不容乐观。

不过，ADC药物的快速发展带来了新的解法。近日，TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗在我国获批了第三项适应症——用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。

芦康沙妥珠单抗目前已获批的适应症

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攻克经典耐药，重塑三线治疗新标准

在今年6月ASCO会议上公布的研究结果显示（OptiTROP-Lung03研究）[2]，对于既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗治疗后病情进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗相比多西他赛化疗，在疗效上展现出显著优势：

• 客观缓解率（ORR）为45%，远高于多西他赛的16%；
• 疾病控制率（DCR）达到82%，多西他赛组为60%。

更重要的是，芦康沙妥珠单抗显著延长了患者的无进展生存期（PFS），中位PFS为6.9个月，而多西他赛组仅为2.8个月，将疾病进展或死亡风险降低了70%。该药物还带来了具有统计学和临床意义的总生存期（OS）改善：12个月OS率为73%，多西他赛组为54%，死亡风险下降51%。

芦康沙妥珠单抗作为TROP2 ADC药物，成功超越了多西他赛这一后线治疗的“守门员”，实属不易。此前一些国外同类TROP2 ADC药物也未能实现这一突破，当然这也跟国外ADC的试验设计有关，没有集中纳入疗效优势人群，即EGFR突变患者。

除了疗效突出，芦康沙妥珠单抗在安全性方面也表现更优：未出现间质性肺病（ILD）问题，≥3级治疗相关不良事件发生率为56%，低于多西他赛的72%，有助于患者更好地完成治疗。需要注意的是，该药较常见的不良反应是口腔炎，建议患者加强口腔清洁，并预防性使用漱口水以减轻不适。

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转过头，二线治疗适应症收入囊中

不得不钦佩芦康沙妥珠单抗的临床推进速度，刚在今年ASCO上报完了三线结果，转过头来，又在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的主席论坛上公布二线治疗的Ⅲ期数据。

正是基于这项关键研究（OptiTROP-Lung04研究），该药物已在我国获批用于EGFR突变肺癌的二线治疗。对中国众多EGFR突变肺癌患者而言，此次获批意味着芦康沙妥珠单抗从最初的三线治疗（即在EGFR-TKI和化疗都失败后使用），正式进入了二线治疗阶段（即在EGFR-TKI治疗后、化疗前使用）。

OptiTROP-Lung04研究设计

这项研究主要比较了芦康沙妥珠单抗与培美曲塞联合铂类化疗，在EGFR靶向药治疗后进展的晚期肺癌患者中的疗效和安全性。中期分析显示，芦康沙妥珠单抗在PFS这一主要指标上，相比化疗取得了具有显著统计学和临床意义的改善。同时，该药安全性良好，未出现新的安全隐患。

在ESMO大会上公布的III期研究（报告编号：LBA5）取得了PFS和OS的双阳性，芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗的中位PFS为8.3个月 vs 4.3个月，疾病进展或死亡风险降低51%；OS为NR（尚未达到）vs 17.4个月，死亡风险降低40%；ORR为60.6% vs 43.1%。安全性方面，芦康沙妥珠单抗与化疗最常见的不良反应均为血液学毒性，且芦康沙妥珠单抗组未报告ILD/肺炎病例，整体安全性可控。

目前，在EGFR突变肺癌二线治疗领域，已有几款创新药或联合策略的III期研究取得进展：

• HER3-DXd（U3-1402）：相比化疗，中位无进展生存期略有延长（5.8个月 vs 5.4个月），客观缓解率为35.2%，但严重不良反应发生率较高（73%）[3]，目前相关上市申请已被撤回。
• 埃万妥单抗：联合化疗相比单纯化疗，中位PFS为6.3个月（化疗组为4.2个月），ORR达到64%，对脑转移控制也有改善，OS呈现获益趋势[4]。
• 依沃西单抗：联合化疗相比化疗，中位PFS为6.8个月（化疗组为4.4个月），对脑转移控制效果显著，OS数据还在成熟中，但显现出延长趋势[5]。

此外，还有多款有潜力的新药正在研究中，如百利天恒靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物BL-B01D1，根据今年世界肺癌大会（WCLC）上公布的研究显示，单药二线治疗的ORR为57.9%，中位PFS为6.9个月，中位OS为24.8个月[6]。

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有了不错的治疗药物，患者也需要用的起

芦康沙妥珠单抗是一种靶向TROP2的ADC药物。你可能会好奇，为什么这种药物对EGFR突变肺癌效果显著，甚至对一些罕见EGFR突变（如G719X、S768I、L861Q及20号外显子插入突变）的患者也能发挥疗效？

一方面，ADC药物的研发逻辑，是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，但又不伤害正常细胞。TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多个瘤种中高表达，是向癌细胞特异性输送细胞毒素的理想靶点，且患者用药前不需要进行TROP2表达的检测。芦康沙妥珠单抗是全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC药物。

另一方面，芦康沙妥珠单抗能“通吃”经典与罕见的EGFR突变，还和其独特的药物机制有关。根据《Nature Medicine》发表的KL264-01和SKB264-II-08研究，EGFR突变会显著增加芦康沙妥珠单抗的内吞和溶酶体摄取，尤其是在对TKI耐药的EGFR突变NSCLC细胞系中，药物的摄取率甚至高于未接受过TKI治疗的细胞系。换言之，EGFR突变本身就是其疗效的“导航仪”。

过去，靶向药是EGFR突变肺癌治疗的主力。如今，以芦康沙妥珠单抗为代表的ADC药物，正与靶向药形成“协同作战”的新模式，两者优势互补，共同为患者构建起“生存更长、覆盖更广”的治疗新格局。同时，ADC药物的一线治疗研究也在积极开展中，未来将成为EGFR突变肺癌全程治疗的核心药物之一。

当然，TROP2 ADC在肺癌治疗中仍面临一些待解决的问题。例如，口腔炎等不良反应可能影响患者的生活质量和治疗持续性，如何更好地预防和处理这些副作用，仍需进一步探索。此外，并非所有患者都能从治疗中获得相同疗效，部分患者可能出现原发或继发耐药，相关机制及后续对策还需要深入研究。

除此之外，创新药物的终极价值，始终与其可及性紧密相连。芦康沙妥珠单抗在临床研究中展现出的卓越潜力，让广大医患对其早日纳入医保充满期待。在与癌共舞论坛近期的一项调研中，该药在“最希望纳入医保的抗癌药”中投票率最高，关注度达11.6%，反映出广大患者对其可及性的迫切期待。

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我们相信，医学的持续进步将为患者带来更多希望。期待像芦康沙妥珠单抗这样的创新药物能够早日广泛普及，让前沿科技真正转化为患者可及、可负担的健康福祉！

图片来源：包图网

参考文献

[1] Rosell, R., et al., Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2009. 361(10): p. 958-967.

[2] Li Zhang, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized OptiTROP-Lung03 study.

[3] 2025 ASCO Oral 8506

[4] RYBREVANT China Prescribing Information, April 2025.

[5] Goldman JW, et al. Ivonescimab vs Placebo Plus Chemo, Phase 3 in Patients with EGFR+ NSCLC Progressed with 3rd gen EGFR-TKI Treatment: HARMONi. 2025 WCLC. PL02.12.

[6] w. fang, et al. Phase I/II Study of Iza-Bren (BL-B01D1) as Monotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic EGFR Mutated NSCLC. 2025 WCLC Abstract OA10.03.

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