Mol Ther丨祖旭宇/申莹莹团队揭示改善三阴性乳腺癌免疫治疗的新策略

乳腺癌已取代肺癌，成为世界上发病率最高的癌症。在中国，乳腺癌的发病率一直保持在中国女性中的首位。三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌病例的10%至20%，是预后最差的乳腺癌亚型。由于TNBC不表达雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和HER2，患者不能从内分泌和靶向治疗中受益，化疗仍然是标准方案。然而，化疗容易产生耐药性和严重的毒副作用。近年来，随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，免疫检查点阻断 (ICB) 在治疗TNBC方面显示出显著的疗效。不幸的是，只有少数患者从ICB中受益。TNBC患者对ICB治疗的耐药性仍然是一个巨大的临床挑战。ICB的耐药性是多方面和复杂的，其中一个关键因素是肿瘤微环境的抑制（肿瘤相关巨噬细胞TAMs浸润、CD8+ T细胞浸润减少/细胞毒性降低等）。目前，TNBC患者的治疗仍然是一个主要的临床挑战。因此，迫切需要寻找新的治疗药物和新的治疗靶点。

近日，南华大学附属第一医院祖旭宇教授、申莹莹教授团队在Molecular Therapy上发表了题为DCC-2036 induces repolarization of TAMs to M1-type and enhances CD8+T cell immunity in TNBC的最新研究，研究结果表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036可以诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2型向M1型的重极化，并增强TNBC中CD8+T细胞的抗肿瘤免疫。在机制上，DCC-2036靶向抑制TAMs中的非受体酪氨酸激酶HCK，调节下游的PI3K/AKT-mTOR-GS-HIF1α信号通路，导致代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解，这种代谢重编程使TAMs重极化为M1表型，IL10分泌减少，从而增强了抗肿瘤CD8+T细胞的免疫反应，并增加了TNBC对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

本文采用了体外细胞模型与体内小鼠模型相结合的实验策略，系统评估了小分子酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036对TNBC中TAMs重极化及CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的影响。首先，研究团队通过IL-10诱导骨髓来源巨噬细胞（BMDM）和RAW264.7细胞极化为M2型巨噬细胞，建立了模拟TAMs的体外模型。随后，利用qPCR、免疫荧光、Western blot等技术，验证DCC-2036能够诱导促肿瘤的M2型巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，表现为M1标志物表达上调及M2标志物表达下调。同时，利用Transwell迁移和侵袭实验，观察到经DCC-2036处理的M2巨噬细胞及其条件培养基显著抑制TNBC细胞的迁移与侵袭能力。在体内实验中，研究者构建了4T1细胞乳腺原位移植小鼠模型和尾静脉注射肺转移模型，通过口服给予DCC-2036，发现其显著抑制肿瘤生长和肺转移。免疫组化和流式细胞术等结果显示，DCC-2036治疗组肿瘤组织中TAMs由M2向M1极化转变，同时CD8+ T细胞的数量和活性显著提升。利用巨噬细胞清除和免疫缺陷小鼠模型，进一步证实了DCC-2036的抗肿瘤效果依赖于巨噬细胞介导的CD8+ T细胞免疫。并且，ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析显示DCC-2036表现出良好的类药物特性。

机制上，研究通过靶标捕获、分子对接和生物物理验证（CETSA、SPR）、基因敲除小鼠、单细胞测序、回复/失靶实验等确认了非受体酪氨酸激酶HCK作为DCC-2036在TAMs中的关键靶点，通过多组学分析（转录组学、分泌蛋白组学、代谢组学等）揭示了DCC-2036靶向抑制HCK后调控下游PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进谷氨酰胺合成酶（GS）蛋白泛素化介导的降解，激活HIF1α介导的代谢重编程，驱动TAMs从氧化磷酸化向糖酵解转变，实现M1型极化，分泌IL-10减少从而增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应。临床数据分析显示，HCK在TNBC患者中高表达且与M2型巨噬细胞标志物以及GS的表达高度相关，提示HCK是TNBC免疫调节的重要因子。体内联合免疫检查点抑制剂（PD-L1抑制剂Atezolizumab和CTLA-4抗体）治疗显示，DCC-2036能够协同增强免疫治疗效果，显著抑制TNBC肿瘤生长且无明显毒副作用，表明其作为免疫治疗增效剂的潜力。

综上，该项目揭示了DCC-2036以前未知的抗肿瘤机制（通过代谢重编程重塑肿瘤免疫微环境），并提出了将DCC-2036与免疫检查点抑制剂联合使用来改善TNBC免疫治疗的新策略，具有重要的临床转化潜力。

硕士研究生梁雨欣、曾琦婷为该论文的共同第一作者，祖旭宇教授、申莹莹教授为文章的通讯作者，南华大学附属第一医院为该论文第一和通讯作者唯一单位。

原文链接: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.042

撰稿人：申莹莹

制版人：十一

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