Science | 绘制超高精度的“基因组-蛋白质组关联图谱”，揭示自然变异驱动生物多样性

撰文|亦

遗传变异影响进化与健康，其背后的分子基础与基因型有关。尽管近三十年的基因组发展已经发现了许多DNA与表型之间的关联，但对于大多数基因的突变，我们仍然无法关联表型【1】，对于罕见变异更是如此，往往无法通过群体遗传学进行表征【2】。当前许多研究是基于mRNA水平【3】或剪接【4】将遗传变异与分子表型相关联，然而蛋白质才是与功能直接相关的部分。受限于自然种群中过多的罕见多态性以及大规模精确测量蛋白质水平的技术困难，无法建立遗传变异与蛋白质组间的直接联系。DNA序列上的微小差异是如何通过影响蛋白质，最终导致生物体性状变化，这一根本性问题一直未得到解决。

近日，来自柏林夏里特医学院的Markus Ralser团队和斯坦福大学的Daniel F. Jarosz团队合作，共同在Science上发表了题为A genome-to-proteome map reveals how natural variants drive proteome diversity and shape fitness的文章，通过结合高通量蛋白质组学与单核苷酸分辨率遗传定位，绘制了一张超高精度的“基因组-蛋白质组关联图谱”。研究团队使用两种野生酵母菌株的851个子代，将特定的基因变异与蛋白质数量的变化直接联系起来，系统性地揭示了自然遗传变异如何影响蛋白质表达，进而塑造细胞适应性与表型多样性。

研究选用了两种亲本酵母：一种来自葡萄园，另一种来自免疫力低下患者的病灶。它们基因差异很小（约0.1%），类似于两个无关人类的差异。将这两种酵母杂交，并培育了851个单倍体子代，通过杂交重组，原本在亲本中可能被掩盖的基因效应会在子代中“释放”出来，便于精确观察。随后使用先进的质谱技术，精确测量了亲本和851个子代中1200多种蛋白质的数量。发现1）尽管基因差异很小，但67.4% 的蛋白质在两种亲本中的数量存在显著差异。2）许多子代的蛋白质水平超越了其父母的范围。说明基因变异对蛋白质组的影响在无形中被“放大”了，且通过杂交重组，能产生全新的的蛋白质组合。通过遗传定位，作者找到了 6476个“蛋白质数量性状位点”（pQTL，基因组上控制蛋白质数量的“开关”）。得益于精密的实验设计，作者将其中 1650个“开关”精确到单个DNA字母的变化，即pQTN，成功绘制了一张高分辨率地图，清晰地标出了哪些基因变异会调控哪些蛋白质。

随后作者对基因变异调控蛋白质多样性的机制进行研究，分别阐述了2种机制的作用。1）顺式调控：变异发生在基因自身内部或附近，只影响自己这个“拷贝”的产量。2）反式调控：变异发生在另一个遥远的基因上，像一个“总指挥部”，可以同时影响许多不同蛋白质的产量。出乎意料的是，作者发现反式调控占主导。98%的关联是反式的，且许多强效的“反式调控热点”不是传统的转录因子，而是代谢酶或膜转运蛋白。这揭示了一种全新的、由代谢状态和辅因子介导的全局性调控网络。进一步地，作者发现来自不同亲本的pQTL，其调控方向具有高度的一致性，即多个变异会协同上调或下调同一组蛋白质。这提示存在方向性选择，自然选择分别偏好不同的蛋白质表达模式，从而塑造了亲本的蛋白质组。

最后，作者开始利用蛋白质预测表型。通过2个案例：1）在ERG11基因位点，他们发现两个不同的变异共同导致抗药性。一个调控变异增加了蛋白质数量，另一个错义变异改变了蛋白质功能。两者共同作用，以相加的方式降低了药物敏感性。2）IRA2基因是强大的反式调控热点，在蛋白质组层面影响巨大，但在传统的生长表型筛选中却几乎检测不到。作者发现其表型效应被遗传背景“缓冲”或掩盖了，只有在特定环境下才会显现。以上说明蛋白质组数据比表型数据更能揭示潜在的遗传效应，且在正常条件下绘制的蛋白质组图谱，能够预测生物体在遇到新环境压力时会如何表现。

总的来说，该文章创建了迄今最精细的“基因组-蛋白质组”关联图谱，将大量基因变异与其分子后果直接相连。发现了由代谢酶和辅因子驱动的、广泛的“反式调控”网络，揭示了非经典调控因子在蛋白质表达中的重要作用，展示了自然选择如何通过多基因的微小效应，共同塑造生物的蛋白质组，以适应不同环境，并为预测疾病风险、作物适应性等提供了全新的思路。

https://doi.org/10.1126/science.adu3198

制版人： 十一

参考文献

1. M. J. Landrum et al., ClinVar: Public archive of relationships among sequence variation and human phenotype.Nucleic Acids Res.42, D980–D985 (2014). doi: 10.1093/nar/gkt1113; pmid: 24234437

2. S. Gudmundsson et al., Variant interpretation using population databases: Lessons from gnomAD.Hum. Mutat.43, 1012–1030 (2022). doi: 10.1002/humu.24309; pmid: 34859531

3. GTEx Consortium, Genetic effects on gene expression across human tissues.Nature550, 204–213 (2017). doi: 10.1038/nature24277; pmid: 29022597

4. N. Wagner et al., Aberrant splicing prediction across human tissues.Nat. Genet.55, 861–870 (2023). doi: 10.1038/s41588-023-01373-3; pmid: 37142848

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