Mol Ther丨朱卫国/万晓春/章桂忠等合作开发新型DR5靶向疗法

在肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法虽在血液肿瘤中展现出显著疗效，但其“个性化”定制模式导致成本高昂、制备周期长，并可能伴随比较严重的毒副作用，限制了临床应用的进一步推广。与之相比，自然杀伤（NK）细胞作为固有免疫系统的关键效应细胞，具备来源广泛、无HLA限制性、移植物抗宿主病（GvHD）风险低等优势，因而被广泛认为是开发“现货型”（off-the-shelf）细胞疗法的理想平台。

然而，CAR-NK疗法的发展也面临一些关键的挑战，如缺乏理想的靶点、体外扩增效率不足等。死亡受体5（Death receptor, DR5）在多种恶性实体瘤中呈现选择性高表达，因而被视为潜力巨大的抗肿瘤药物靶点。然而，现有在研策略（如激动性抗体或 TRAIL 变体）大多单纯依赖激活DR5介导的凋亡信号通路，而肿瘤细胞往往通过上调抗凋亡机制产生固有或获得性耐药，导致此类疗法临床疗效受限。

近日，深圳大学医学部基础医学院及卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队联合中国科学院深圳先进技术研究院医药所万晓春研究员团队在国际知名学术期刊Molecular Therapy在线发表了题为DR5 CAR-NK Cells Demonstrate Superior Scalability and Potent Antitumor Activity with Favorable Safety的研究论文，发现靶向DR5的CAR-NK细胞具有出色的扩增能力、抗肿瘤活性及良好的安全性，为治疗DR5阳性肿瘤，尤其是已经发生凋亡抵抗的肿瘤，提供了一种兼具潜力和安全性的新策略。

在体外扩增过程中，DR5 CAR-NK细胞展现出独特的自我扩增、富集能力：它们能够识别群体中表达DR5的衰老NK细胞，以此作为“饲养细胞”促进自身的快速增殖，同时逐步清除掉这些衰老细胞，实现自我富集。这一过程形成了独特的“自饲-清除”良性循环（图1），不仅实现了高达万倍的扩增效率，更使CAR阳性率接近100%，为后续治疗提供了“量”与“质”的双重保障。

在功能层面，DR5 CAR-NK细胞表现出双重杀伤机制：既可通过CAR激活肿瘤细胞的DR5凋亡通路，又保留了NK细胞固有的直接杀伤能力，在体内外实验中均显示出显著的抗肿瘤效果（图1）。更重要的是，这种双机制赋予其突破耗竭限制的潜力。传统CAR-NK细胞在细胞因子剥夺或长期刺激下易进入功能耗竭，而DR5 CAR-NK细胞即使在类似条件下，仍能通过诱导靶细胞凋亡持续发挥抗肿瘤作用，显示出更优的适应性与持久战力。

在安全性方面，该疗法同样表现优异。尽管DR5 CAR能识别小鼠同源靶点，但在动物模型及人源肝脏类器官中均未观察到on-target/off-tumor等脱靶毒性，展现出良好的临床安全基础。

值得注意的是，研究人员比较了不同细胞来源对疗效的影响：尽管源自弥漫大B细胞淋巴瘤患者的NK细胞因高表达DR5而在细胞制备早期更易扩增，但其功能显著低于健康供体来源的CAR-NK。这一结果进一步突显了异体“现货型”DR5 CAR-NK疗法在稳定性和疗效上的双重优势，为其临床转化提供了有力依据。

综上所述，该研究不仅为DR5阳性肿瘤（尤其是凋亡抵抗型）提供了一种安全高效的精准治疗新策略，也进一步巩固了异体“现货型”CAR-NK在临床应用中的转化价值。深圳大学讲席教授、卡尔森肿瘤中心主任朱卫国教授、深圳先进技术研究院万晓春研究员和章桂忠副研究员为本文共同通讯作者。深圳大学博士后陈倩为论文第一作者。该研究得到了深圳理工大学药学院陈有海教授、深圳市光明区人民医院徐志明院长、徐舒主任以及深圳市第二人民医院陈伟红教授的大力支持。

图 1. DR5 CAR-NK细胞“自饲”扩增、富集机制与双重抗肿瘤作用模式

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001625008561

制版人：十一

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