挨饿延寿太难？新“降糖秘方”助力无痛控食，改善寿命和肥胖

是谁，每次把“少吃点”立为flag，转头又双手合十小声嘟囔着“就吃最后一口”。

又是谁，为了掩饰贪吃，说偷吃东西时一定是被其他人格夺了舍，所以才感觉吃得少但胖了……

这都无可厚非，毕竟，在丢掉快乐和减肥抗衰二选一上，控制食欲，苦天下人久矣！

图注：中午明明只吃了这点儿啊，为啥都说晚上可以不用吃了……

但先别着急苦恼，最近又有新发现！这次，终于不用敲除某个基因才可以狂吃不胖还延寿了[1]。一种由五种成分组成的“降糖化套餐”被发现能减肥、控糖、甚至有延寿的效果。关键是能无痛控制食欲，哪怕很老了干预也有用[2]，是不是有点心动？

这份“降糖化套餐”，具体来说是从640种天然化合物中筛选出来的、专门对付生物体内糖化反应累积（糖化应激）的一支化合物小分队（Gly-Low）：包括了α-硫辛酸、烟酰胺、胡椒碱、吡哆胺和硫胺素。

一般我们把体内还原糖（如葡萄糖、果糖）与蛋白质、脂质或核酸发生的非酶促反应称之为糖化。

糖化反应过度进行会导致其终产物AGEs（晚期糖化终末产物）及其前体MGO（甲基乙二醛）的累积，这些有害物质常与衰老[3]、骨骼功能障碍[4]、2型糖尿病[5]等息息相关。

图注：糖化应激的概念图[4]

对Gly-Low的初步考验是在糖尿病小鼠（Leprᵈᵇ）身上进行的。这种小鼠因为瘦素（一种负责传递“吃饱”信号的激素）受体功能缺陷，自带肥胖、高血糖、各脏器糖化产物累积的特点。

研究人员给它们喂食了16周的普通低脂饮食+Gly-Low。结果发现，吃了Gly-Low后，这些小鼠体内的MGO水平降低了61%，AGEs标志物MG-H1降低了41%，在对付体内糖化应激上，Gly-Low有两下子。

图注：Gly-Low能降低体内糖化（GL代表Gly-Low）

除了有害标志物水平的降低，这些小鼠还出现吃得少了、体内糖化负担变轻了、体重也掉了22%（通过减少脂肪实现）。最终，它们也活得更久了：26周大时，对照组糖尿病小鼠只有约53%活了下来，而Gly-Low组在这个时间点居然都还活着。

图注：Gly-Low减少了糖尿病小鼠的食物消耗量及sw率

对自然衰老的小鼠，Gly-Low处理同样使它们自愿吃得少了，体重、血糖代谢也改善了，同时老年小鼠的中位寿命还延长了8.25%，最大寿命延长了5.23%。

图注：Gly-Low改善了自然衰老的老年小鼠的葡萄糖代谢及寿命

单看“8.25%、5.23%”这俩数字，你可能觉得就这？不过在24月龄（约相当于人类70岁）这个时间点干预依然有效，怎么不比抗衰效果相似、但晚年干预可能效果不佳或无效的热量限制[6]，在此略胜一筹呢！

热量限制通常需要我们为了健康咬牙坚持，Gly-Low这种能让生物体自己不想吃那么多了的效应，还真让人有点好奇它怎么做到的。

为此，研究者以调控食欲、能量代谢和衰老信号的中枢——小鼠的下丘脑为对象展开了分析：

研究显示，在基因层面，Gly-Low会下调许多和糖酵解相关的基因，上调与细胞解毒相关的基因（如负责清理有毒副产物MGO的乙二醛酶基因）。相应地，糖酵解代谢物被发现减少了，戊糖磷酸途径变强了（该途径能再生NADPH，帮助细胞抗氧化）。

图注：Gly-Low对小鼠下丘脑基因层面的改变

简单来说，Gly-Low能通过减少糖化产物的产生，并增强其清除，来减轻了下丘脑细胞的糖化负担。

进一步研究还发现，在Gly-Low处理的下丘脑中，Agrp（促进进食）和Pomc（抑制进食）这两个基因表达的变化方向与饥饿小鼠中观察到的一致，提示Gly-Low可能通过调节它们的表达来影响食欲。

图注：Gly-Low对Agrp和Pomc表达影响显著

Agrp和Pomc，让线索立马来到了“饥饿荷尔蒙”——胃饥饿素这里。

胃饥饿素是一种在饿了时会大量分泌的激素，它能刺激下丘脑中的Agrp神经元和Pomc神经元开始工作。研究发现，Gly-Low不干扰胃饥饿素的产生，但会让大脑对它发出的“想吃信号”完全失灵：

图注：胃等分泌的激素通过影响下丘脑神经元，调节能量和食物摄入

一般在我们感到饥饿时，在胃饥饿素信号的作用下，下丘脑中的AMPK（细胞内一种重要的能量感受器）会被磷酸化并激活，促进进食行为。

研究人员让正常饮食和Gly-Low饮食的小鼠都饿了18个小时，然后给它们注射了AICAR（一种AMPK激活剂）。

有意思的是，与正常饮食组急需干饭的反应截然不同，Gly-Low饮食组小鼠吃得更少了，说明Gly-Low可能抑制了下丘脑中AMPK信号的激活，进而中断了饥饿信号的传递。

图注：禁食18小时后注射AMPK激活剂的Gly-Low组小鼠食物消耗量下降

与此一致的是，小鼠下丘脑中磷酸化蛋白激酶B（pAKT）的水平，以及mTOR/S6通路（与蛋白质合成增强、食欲抑制有关）的活性也都变高了，而这些变化均均有让身体的“饥饿信号”变弱，“饱腹信号”变强的作用！

总的来说，Gly-Low通过降低体内糖化负担、减弱大脑饥饿信号，让身体自愿吃得少了，代谢变得更健康了，从而展现了在延缓衰老、延长寿命方面的潜力。

在众多衰老机制研究中，糖化虽然入场比自由基、端粒这些晚了些，但作为一种独特的衰老负担，它来得晚，却话题感十足，特别是在皮肤领域。

糖化反应的最终产物AGEs在皮肤中的积累与皮肤暗沉、发黄、皱纹和松弛有关[7]。众所周知，皮肤衰老受内源性（如端粒缩短）和外源性（如紫外线）因素的影响，AGEs这家伙，对皮肤的伤害可谓“内外并施”。

一方面，身体内部因糖代谢或老化会自然生成AGEs。另一方面，食物在高温干燥烹饪（如烧烤、油炸、烘焙）过程中也会产生AGEs，这些AGEs会与皮肤胶原和弹性蛋白等发生共价结合，造成蛋白质变硬、弹性下降，最终导致皮肤加速老化[8]。

图注：皮肤抗衰中常采用合成和天然药物来干预AGEs

就目前来看，“抗糖”类产品也多出现在皮肤领域。例如，基于一种具有显著抗糖化作用的新分子Arginine PCA，某护肤膏宣称能抗yan、抗氧化、抗糖化，促进皮肤紧致润滑[9]；此外不乏改善皮肤纹理、减少面部糖化反应的“抗糖化激活剂[10]”、精华液[11]等等。

图注：一些宣称能抗糖化的护肤品（PS：仅作举例，不构成建议）

不过正如本研究，在抗衰领域，“糖化”和“抗糖化”正在超越皮肤研究，走向更广泛的抗衰老研究层面：如糖化与大脑衰老[12]、心血管功能障碍[13]、骨质疏松[14]等之间的联系日益密切，相关糖化抑制剂[15]和膳食改善（如地中海饮食[16]）等抗糖策略在延缓衰老中的作用正逐渐受到关注。

图注：AGE的积累与衰老和与年龄相关的jb的发展有关

所以，抗糖化会在未来抗衰中成为下一个抗氧化级概念吗？答案还不好说。不过，要是真有一天能靠这样一份“降糖化套餐”就能实现无痛少吃、自然控食，轻松收获健康和年轻，那可真比“少吃点”这句flag要靠谱多了！

参考文献: