Adv Sci丨METTL5 通过调控 ATF4 翻译阻断 T 细胞诱导的铁死亡：揭示卵巢癌...

尽管免疫检查点抑制剂（ immune checkpoint blockade, ICB ）在多种实体瘤治疗中取得了突破性进展，但卵巢癌患者的临床应答率仍不足 15% ，且常伴随获得性耐药。这一现象提示卵巢癌存在强烈的肿瘤内在免疫逃逸机制（ tumor-intrinsic immune evasion ），但其分子基础长期未明。

近日，休斯顿大学（ University of Houston ）WeiyiPeng教授 课题组联合德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心（ MD Anderson Cancer Center ）Amir A.Jazaeri医生 团队，以及芝加哥大学何川教授团队，在Advanced Science期刊发表研究论文，题为Tumor-Intrinsic METTL5 Modulates ATF4 Translation to Prevent T Cell-Induced Ferroptosis in Ovarian Cancer。该研究通过整合体外全基因组CRISPR免疫筛选、体内定向靶点筛选以及临床免疫治疗队列分析，系统揭示了核糖体18S rRNA甲基转移酶METTL5在卵巢癌免疫耐受中的关键作用。研究发现，METTL5通过调控ATF4翻译效率，维持肿瘤细胞的抗氧化与抗铁死亡（ ferroptosis ）通路，从而抵御T细胞诱导的氧化应激与细胞死亡，削弱免疫治疗的疗效。

多维度筛选揭示 METTL5 是卵巢癌免疫耐受的核心内在因子

为系统识别驱动卵巢癌免疫逃逸的关键分子，研究团队构建了一个涵盖体外功能筛选、体内验证与临床数据分析的多层次研究体系。

在功能层面，团队建立了基于 T 细胞共培养体系的全基因组 CRISPR 免疫筛选平台，用于系统评估各基因在肿瘤细胞抵抗 T 细胞杀伤中的作用，从而获得一批可能影响免疫敏感性的候选基因。

在临床层面，研究者整合分析了 16 个公开发表的免疫治疗临床队列转录组数据，并结合 MD Anderson 卵巢癌免疫治疗队列（ MDACC-OC cohort ），系统评估候选基因的表达水平与患者对免疫检查点抑制剂（ ICB ）治疗应答及总体生存（ OS ）的相关性。

在此基础上，团队将功能筛选结果与临床相关性分析相结合，筛选出最具潜在临床意义的候选靶点，并在动物模型中进一步开展了定向 CRISPR 免疫筛选，以验证这些基因在体内调控免疫治疗应答的作用。

通过多体系、多层次的综合分析，研究路径最终聚焦于同一关键分子 ——METTL5 。实验结果显示， METTL5 缺失可显著增强肿瘤细胞对 T 细胞介导杀伤的敏感性；而在临床层面， METTL5 高表达患者表现出更短的生存期和更低的免疫治疗应答率。

进一步的免疫特征分析表明， METTL5 高表达样本中干扰素与炎症反应相关信号显著下调，细 胞毒性评分（ cytolytic score ）降低，肿瘤微环境呈现典型的 “ 免疫冷 ” 状态（ immune-cold phenotype ）。相比之下，在未接受免疫治疗的 TCGA 泛癌队列中， METTL5 表达与患者生存无显著相关，提示其生物学作用具有免疫治疗特异性。

综合多维度功能筛选与临床证据，研究明确确立了 METTL5 是驱动卵巢癌肿瘤内在免疫耐受的核心基因（ tumor-intrinsic immune resistance gene ），为理解卵巢癌免疫逃逸机制及其精准干预提供了新的分子基础。

铁死亡通路是免疫耐受的关键环节

通过进一步比对人源与小鼠卵巢癌细胞的转录组数据，研究发现，在 METTL5 缺失 的情况下，若干参与调控铁死亡（ ferroptosis ）的关键分子显著下调，尤其是 胱氨酸 / 谷氨酸反向转运系统的核心基因 SLC7A11 和 SLC3A2 。这些基因在维持细胞内抗氧化平衡与抑制脂质过氧化中发挥重要作用。

后续功能实验验证显示， METTL5 缺失 显著提高了卵巢癌细胞内丙二醛（ MDA ）和 4- 羟基壬烯醛（ 4-HNE ）的水平，呈现出典型的脂质过氧化升高特征。而当使用铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 处理后，上述效应被完全逆转，卵巢癌细胞重新获得对 T 细胞杀伤的抵抗能力。

这些结果共同表明， METTL5 通过抑制铁死亡维持肿瘤细胞的免疫逃逸状态，其介导的代谢重编程构成了卵巢癌免疫耐受的重要分子基础。

18S rRNA m 6 A 修饰精准调控 ATF4 翻译

在机制层面， METTL5 是一种催化 18S rRNA A1832 位点 m 6 A 修饰 的核糖体甲基转移酶。该修饰位于 40S 核糖体的解码核心区域，对 mRNA 的扫描与翻译起始过程至关重要。研究表明， METTL5 缺失 会导致 18S rRNA 上的 m 6 A 修饰水平显著下降，而 mRNA 层面的 m6A 修饰变化有限，提示其主要通过核糖体途径发挥调控作用。

结合核糖体捕获（ RiboLace ）与转录组分析，研究团队进一步发现， METTL5 缺失会选择性抑制一批含有强 Kozak 序列或多重上游开放阅读框（ uORF ）的转录本翻译，其中最显著的靶标为 ATF4 。 ATF4 是整合应激反应（ Integrated Stress Response, ISR ）的核心转录因子，直接 参与 SLC7A11 与 SLC3A2 等半胱氨酸转运基因 的转录调控 ，维持细胞内的抗氧化防御与抗脂质过氧化能力。 METTL5 缺失后， ATF4 翻译受阻，导致谷胱甘肽代谢失衡、抗铁死亡防线崩溃，使卵巢癌细胞对 T 细胞介导的免疫杀伤更为敏感。

值得注意的是，在 METTL5 缺失细胞中重新过表达 ATF4 ，可恢复 SLC7A11/SLC3A2 的表达，降低脂质过氧化水平，并显著逆转 METTL5 缺失导致的免疫敏感性升高。这一系列结果构成了完整的功能因果闭环：

METTL5 → 18S rRNA m 6 A → ATF4 翻译 → SLC7A11/SLC3A2 → 抗铁死亡 → 免疫耐受。

从核糖体修饰到免疫逃逸：揭示新的治疗靶点

该研究首次揭示了核糖体 18S rRNA 化学修饰与肿瘤免疫逃逸之间的直接分子关联。研究发现， METTL5 通过调控 18S rRNA 的 m6A 修饰，精细调节核糖体的扫描动力学，从而选择性促进 ATF4 的翻译，维持细胞的抗氧化与抗铁死亡通路。当 METTL5 活性升高 时，肿瘤细胞能够有效 “ 熄灭 ” 由 T 细胞诱导的氧化应激，逃避免疫清除；而当 METTL5 被抑制 时，肿瘤细胞的代谢防线被削弱，如同 “ 更易燃 ” 的靶标，使免疫系统得以更彻底地清除癌细胞。该研究揭示了一条全新的肿瘤免疫耐受分子轴线： 18S rRNA 修饰 → 翻译调控 → 铁死亡 → 免疫应答。

通过核糖体层面的精细调控， METTL5 赋予肿瘤细胞免疫耐受性，为卵巢癌精准免疫联合治疗提供了新的理论基础与潜在干预靶点。未来， METTL5 、 ATF4 及其下游铁死亡标志物（如 4-HNE ） 有望成为免疫检查点抑制剂（ ICB ）疗效预测与药效监测的重要分子指标。同时， METTL5 抑制联合 ICB 治疗策略 或将为卵巢癌免疫治疗带来新的突破与希望。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202507718

制版人：十一

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