《Science》为什么冬天总睡不醒？加州大学团队揭示不饱和脂肪通过PER2-S662磷酸化调控生物钟季节性同步机制

生物钟基因功能紊乱会破坏睡眠/觉醒及禁食/进食周期，导致肥胖和睡眠障碍。分子振荡器的周期并非恰好24小时，因此必须感知外界节律性信号以与24小时的光暗周期保持同步。高脂饮食（HFD）已被发现可调节生物钟功能并扰乱睡眠/觉醒周期，但为何生物钟会感知自然界中未必具有24小时周期性的环境刺激，一直尚不明确。

基于此，2025年10月23日，加州大学Louis J. Ptáček研究团队在Science杂志发表了“Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice”揭示了不饱和脂肪通过改变生物钟蛋白的磷酸化来使小鼠的节律与季节保持一致。

为适应全年昼夜长度的变化，生物钟的振荡相位需随之调整。由于食物和能量供给随季节变化，适应季节更替对生存至关重要。作者发现，一种叫PER2的蛋白质在丝氨酸662位点（PER2-S662）的磷酸化，能影响小鼠和人类生物钟的节律调整并受到营养状况的调控。高脂或含氢化油饮食增加磷酸化，使小鼠难适应冬季长夜但易适应夏季短夜；而禁食或突变阻止磷酸化，则促进冬季节律同步。该位点是营养调控生物钟的关键开关。

图一 HFD和CR调控生物钟对季节性光照周期的同步

作者首先让野生型小鼠自由摄取高热量高脂饮食或普通饲料，并在光照周期从12小时光照/12小时黑暗（模拟春分或秋分）转变为4小时光照/20小时黑暗（模拟冬季）后，监测其自由跑轮活动。

研究人员发现，饮食显著影响小鼠适应季节性光照变化的速度。

适应冬季（提前节律）：

野生型小鼠每天能提前约0.25小时来适应冬季更长的黑夜。高脂饮食小鼠速度减半，30天后仍延迟约2小时。相反，热量限制的小鼠同步更快（每天提前0.5小时），20天后比对照组领先4小时。

适应夏季（延迟节律）：

普通饲料小鼠在4天内就能延迟节律以适应夏季更短的黑夜。高脂饮食小鼠更快，仅2天就多延迟1小时。但热量限制小鼠反而变慢，2天仅延迟0.5小时，最终未能完全同步。

高脂饮食抑制冬季适应但促进夏季适应；热量限制则促进冬季适应但阻碍夏季适应。饮食通过影响生物钟调节机制，使动物对不同季节的光照变化产生快慢不同的响应。

图二 高脂饮食通过增加PER2-S662磷酸化来调控生物钟对季节性光照周期的同步

PER2-S662位点的磷酸化在小鼠和人类中均调控行为相位。作者研究了PER2-S662磷酸化位点的突变对小鼠适应季节性光照周期速度的影响。监测了PER2-S662G、PER2-S662D突变小鼠及其野生型同窝小鼠在冬季光照周期下的跑轮活动。

PER2-S662突变的影响：

PER2-S662D（模拟磷酸化）小鼠难以提前节律，无法适应冬季光照周期；但能快速延迟节律，适应夏季模式。

PER2-S662G（阻止磷酸化）小鼠则相反：4天内就同步到冬季周期（每天提前约1.25小时），但始终无法延迟节律以适应夏季。

喂食高脂饮食一周后，小鼠下丘脑中PER2-S662磷酸化水平升高，核内PER2蛋白增加，这与S662D突变效应相似，解释了高脂饮食为何抑制冬季适应、促进夏季同步。在PER2-S662G突变小鼠中，高脂饮食不再影响其对冬夏光照周期的适应速度，说明高脂饮食正是通过增加PER2-S662的磷酸化来调控季节性生物钟同步的。

总之，PER2-S662磷酸化是饮食调控生物钟季节适应的核心开关，磷酸化增强（如高脂饮食或S662D突变）利于夏季同步但阻碍冬季同步；阻止磷酸化（如S662G突变或热量限制）则相反。

图三 禁食通过降低PER2-S662的磷酸化来调控下丘脑中多不饱和脂肪酸的代谢及行为节律相位

禁食期间，小鼠会将活动集中在黑暗期早期并在黑暗期末段进入短暂的静止和节能状态，该过程受下丘脑核团和生物钟调控。

作者研究了PER2-S662磷酸化在调控急性禁食反应中的作用。发现禁食16小时后，小鼠下丘脑中PER2-S662的磷酸化水平降低，同时核内PER2蛋白也减少。行为监测显示，禁食使野生型小鼠在黑暗期末段活动减少，而PER2-S662D突变小鼠活动反而增加，且该现象在第二天的相同节律相位重复出现；相比之下，Per2基因敲除小鼠的活动在禁食后减少。这表明禁食降低PER2-S662磷酸化，是导致黑暗期末段活动减少和行为相位提前的关键。

PER2与其他生物钟因子共同调控基因的节律性表达，禁食会改变这一过程。为此在ZT16时对自由进食和禁食16小时的野生型及PER2-S662D小鼠下丘脑进行RNA测序。结果显示，禁食在野生型小鼠中引起929个基因差异表达，而在PER2-S662D小鼠中仅引起469个，表明该突变削弱了下丘脑对禁食的转录响应。

脂质组学分析发现，禁食显著降低了下丘脑中亚油酸和亚麻酸的游离脂肪酸形式，但增加了其肉碱结合形式。血清中虽有多种多不饱和脂肪酸代谢物变化，但上述两种游离脂肪酸无显著改变。亚油酸和亚麻酸是氧化脂质的前体，后者在下丘脑中调控多种生理功能。靶向代谢组学显示，禁食使野生型小鼠下丘脑内源性大麻素类氧化脂质增加，脂氧合酶途径产物减少；而PER2-S662D小鼠无论进食与否，其氧化脂质总体水平均较低。体温监测显示，PER2-S662D小鼠体温升高，PER2-S662G小鼠体温降低且不受食物直接产热影响。综上所述，禁食通过降低下丘脑PER2-S662磷酸化，可能改变多不饱和脂肪酸向氧化脂质的代谢，从而促进行为相位提前。

图四 全文摘要图

总结

昼夜节律、进食时间与外界光/暗周期的同步对于维持机体健康至关重要。因此，饮食中的脂肪酸比例可能作为一种环境信号，通过调控PER2-S662磷酸化，帮助生物钟感知季节变化并调节生理节律。长期摄入低PUFA饮食或使人体生物钟误判为“持续夏季”，促进能量储存，增加代谢疾病风险。补充富含多不饱和脂肪酸的食物或可重置这一信号，助力生物钟适应全年节律，改善健康。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.adp3065

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