有机合成中最常用的活性中间体——酰氯知识点汇总！

酰卤是指羧酸中的羟基被卤素（氟、氯、溴、碘）取代所得到的衍生物，酰卤是非常活泼的化合物，不存在于自然界，只能通过化学合成制得；

酰氯是最为重要，且最为广泛使用的酰卤，广泛用于酰胺键，酯基键等的构建，本文对其展开谈谈。

酰氯根据碳的数目分为高级酰氯和低级酰氯，低级酰氯是有刺鼻气味的液体,其中有些巨臭无比（比如特戊酰氯）；高级的酰氯为固体，通常气味会减弱不少。

由于分子中没有缔合，酰氯的沸点比相应的羧酸低。酰氯不溶于水，低级的遇水分解。由于氯有较强的电负性，在酰氯中主要表现为强的吸电子诱导效应，而与羰基的共轭效应很弱，因此酰氯中C-Cl键并不比氯代烷中C-Cl键短。

由于酰氯的活性很高，所以在有机合成中，经常把不活泼的酸活化做成酰氯，然后与相应的醇或胺反应得到相应的酯或酰胺，这也是酰氯最普遍和最常见的用途，相比较于将羧酸做成活化酯来讲，该过程通常能维持不错的成本，除此之外，酰氯通常还有以下用途；

①与有机金属试剂反应，如酰氯与一分子格式试剂反应生成酮，然后与第二分子格氏试剂反应可以再将酮转化为三级醇；

②在路易斯酸AlCl3等条件下，酰氯可以与芳香化合物发生亲电芳香取代反应（傅克反应）；

③酰氯在一定条件下也可以被还原为醛（Rosenmund还原反应）；

④酰氯也会用来与过氧化钠作用生成过氧化酰化合物，过氧酰化合物中含有过氧键-O-O-，在受热或光照下，不稳定的过氧酰会发生分解，放出CO2并生成自由基，是常用的自由基反应的引发剂。

酰氯的制备方法很多，常用的氯化试剂有草酰氯，氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，三光气，氯气等，但被广泛使用的还是前面三种，很多大宗商品的中间体合成都能看到他们的影子！

草酰氯（沸点：62-65 °C ），氯化亚砜（沸点：79 °C ），三氯氧磷（沸点：107 °C ）三种氯化试剂一般状态下是可以通用的。但有优先性，如果产物沸点比较低，可以采用蒸馏的方法纯化，可以优先考虑三氯氧磷；同时考虑到三者反应后的副产物，如果羧基原料上有Boc等不耐酸基团时，通常用当量的草酰氯更好。

合成酰氯常用的溶剂有二氯甲烷，氯仿，甲苯，二氧六环等，反应时 通常也会加入极少催化量的DMF来加速反应 ，原理是利用DMF氧上的孤对电子的亲核性与氯化试剂的亲电性作为驱动力进行一系列的反应生成更活泼的Vilsmeier试剂，然后快速与酸生成酰氯（该过程通常反应很剧烈，加入DMF后很快有大量气泡产生）。

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酰氯合成的通用步骤是： 先将酸溶解在溶剂中，搅拌降温至0℃以下，缓慢加入氯化试剂，加完，升温至室温反应。大多数底物2~3个小时就可以反应完；对于位阻大的底物，可以通过升温回流或延长时间。

对于反应后体系有不溶物的一定要仔细TLC，一般酸极性比较大会表现出难溶的状态，但做成酰氯极性会变很小，基本都会溶解。TLC点板监测时，由于 酰氯的活性太高，直接TLC是没有意义的。

一般程序是取出一点加入到甲醇中淬灭生成相应的酯，再通过TLC 确认反应进行的程度（不推荐用胺，因为生成的酰胺和酸极性很多时候类似）。

图，酰氯成酯后TLC

在酯化和酰胺化反应中，做出来的酰氯一般即做即用，也很少会纯化拿出来。反应液TLC或者通过核磁等手段鉴定原料消失后，通常是旋蒸除去溶剂和酸气，所得残渣常用甲苯溶剂带一到两次，最终残渣在氮气下冷却，加入新鲜干燥的溶剂溶解完全，然后滴加与相应的物质去反应。

酯化和酰胺化时，有人喜欢偷懒，不想旋蒸，也是有解决办法的，就是滴加入的体系中要加入过量的缚酸剂，保证体系碱性！

当用到五氯化磷，三光气，氯气等氯化试剂做氯化时，要具体问题具体分析，要注意反应副产物是什么，毒性如何。

如 用三光气做氯化，特别是放大时，一般要加一个尾气处理装置，反应完成后要在通风橱内旋蒸，或者直接进行下一步碱性环境。 故而，涉及到使用的时候，有条件的最好在胸口带一个光气的监测试纸，而不能无知而无畏。

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酰氯合成示例：

（1）氯化亚砜法（参考：Org. Lett. 2009, 11, 12, 2659–2662）

（2）草酰氯法（参考：Arkivoc, 2018, 2018, 5, 334 - 347）

（3）三光气法（与羟基，参考：Bioorg. Med. Chem. Lett. 74 (2022) 128920）

其他问题：酰氯进行下一步反应时可以用水作溶剂吗？

这个没有统一答案，要具体问题具体分析，一般做酯化，傅克等反应都是不推荐的，但是做酰胺化反应很多时候是可以水作溶剂，并且无机碱做缚酸剂的，比如：

这是因为相比较水而言，胺的亲核性更高，拥有优先择偶权，只要能搅拌的均匀，水永远是个弟弟！

以上。

希望对大家有所帮助！