STTT | 安徽理工大学胡东/吴静/齐天翔团队发现矽肺纤维化的关键调控开关，靶向抑制可显著改善肺功能

矽肺，这种因长期吸入二氧化硅粉尘引发的致命性肺病，正困扰着全球数百万矿工与粉尘暴露人群。其核心病理特征——慢性进行性炎症与不可逆肺纤维化，至今缺乏能阻止疾病进展的靶向疗法。10月24日，安徽理工大学胡东/吴静/齐天翔团队发表在国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的一项研究，揭开了矽肺纤维化的隐藏驱动者：肺泡巨噬细胞中的PRDX4（过氧化物酶4），并通过机制解析与动物实验证实，靶向抑制PRDX4可有效逆转肺损伤，为矽肺及同类纤维化疾病的治疗开辟了全新路径。

肺泡巨噬细胞中的PRDX4促进矽肺纤维化

矽肺的炎症-纤维化循环：巨噬细胞是核心推手

PRDX4介导的肺泡巨噬细胞激活促进上皮细胞与成纤维细胞转化

矽肺的发生，始于肺泡巨噬细胞（AMs）对二氧化硅（CS）粉尘的吞噬。这些肺部免疫哨兵在接触粉尘后，会异常激活并分泌大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β）与促纤维化因子（如TGF-β），一方面招募更多炎症细胞加剧肺损伤，另一方面诱导肺泡上皮细胞“上皮-间质转化（EMT）”、成纤维细胞“成纤维细胞-肌成纤维细胞转化（FMT）”，最终导致胶原沉积与肺纤维化。然而，巨噬细胞异常激活的上游调控机制始终未明，此项研究正是聚焦这一空白，通过对矽肺患者肺组织与小鼠模型的多组学分析，锁定了PRDX4这一关键分子。

PRDX4：从抗氧化卫士到纤维化推手的角色反转

PRDX4正向调控肺泡巨噬细胞中的AKT/NF-κB通路

PRDX4通过抑制PTEN二聚化激活AKT/NF-κB通路

PRDX4是过氧化物酶家族成员，传统认知中它通过清除活性氧发挥抗氧化作用。但研究者在矽肺患者肺组织中发现：PRDX4仅在肺泡巨噬细胞中显著上调，且其表达水平与炎症、纤维化基因表达呈强烈正相关。在小鼠矽肺模型中，PRDX4同样在肺泡巨噬细胞（AMs）中高表达，且随疾病进展（从炎症期到纤维化期）持续增加。进一步机制研究揭示了PRDX4的黑暗面：当二氧化硅刺激AMs时，PRDX4会被氧化形成高分子量寡聚体。这些寡聚体通过氧化PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的关键半胱氨酸残基，破坏PTEN的同源二聚体形成——而PTEN二聚体是其抑制AKT通路的活性形式。PTEN失活后，PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸）无法被转化为PIP2，导致AKT持续磷酸化并激活NF-κB通路。这一连锁反应最终推动AMs向促纤维化表型转化，放大炎症与纤维化进程。

PRDX4寡聚体中的Cys124与Cys245调控PTEN二聚体的形成

体内抑制PRDX4活性显著缓解矽肺所致纤维化

意义与展望：从矽肺到泛纤维化疾病的潜在应用

此项研究的突破在于：

• 首次明确PRDX4是PTEN的上游调控因子，揭示了其在巨噬细胞激活与纤维化中的核心作用；

• 提供了矽肺治疗的单靶点策略——靶向PRDX4可同时干预炎症与纤维化，避免了多靶点药物的复杂性；

• 拓展了PRDX4的功能认知：从抗氧化保护者转变为病理状态下的促纤维化因子，为其他ROS相关疾病（如特发性肺纤维化IPF）的研究提供了参考。

矽肺的防治是全球职业健康领域的难题，此项研究不仅解开了巨噬细胞异常激活的机制谜题，更为临床治疗提供了可落地的靶点。随着PRDX4抑制剂的进一步开发，或许在不久的将来，矽肺患者能告别不可逆纤维化的宿命，重获呼吸的自由。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02454-x

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