风险评估案例：制定参考剂量浓度

前言

风险评估经典著作《Toxicological Risk Assessment for Beginners》书中最后一章提供了4个案例。

今天翻译其中一篇Case Study Example: Development of a Reference Dose Concentration。

背景

SW博士被指派对GX进行参考剂量制定。GX是正在开发的用于供暖和制冷系统的乙二醇衍生物，它会散发类似乙二醇的甜味气味。

SW博士首先开展危害表征（hazard characterization）。经比对，该物质与乙二醇具有相似化学结构，急性口服毒性的靶器官是肾脏。通过交叉评估方法和部分QSAR模型分析，SW博士预测GX具有急性毒作用终点。基于此，她决定开展以下实验：

• 通过GX经口给药，采用体内剂量反应法评估肾脏损伤/诱导性肾病。

• 通过体外肾细胞实验，以草酸钙形成为指标确定GX的作用模式。

• 通过PBPK建模分析GX成分的毒代动力学和毒效动力学种间差异，通过建立草酸盐/升（OX/L）形成模型进行剂量评估。

第一步：剂量反应评估

Dose Response Assessment

根据动物实验数据绘制剂量反应曲线。

第二步：RfD计算

为评估GX非线性毒代动力学的影响，采用以下公式推导参考剂量（RfD）：

RfD1=[BMDL05]HED/UF。

其中：RfD=参考剂量；BMD=基准剂量；[BMDL05]HED=基准剂量95%置信下限；人等效剂量。

注：[BMDL05]HED为通过外推法确定的单一数值。

根据体内实验和BMDL05[HED]的测定结果，SW博士计算得出数值为25 mg/kg。默认的不确定因子UF为100，其中包含用于种间差异（大鼠与人类）10和种内差异（人类内部）10。若直接采用默认计算方法，参考剂量（RfD）将等于0.25 mg/kg.d（25除以100）。

SW博士意识到这个数值可能被认为过低，无法在工业环境中应用。为确定是否能降低不确定度，她计划采用PBPK模型来比较人类与大鼠的毒代动力学和毒效动力学。该实验虽未涉及人类个体差异，但确实考察了大鼠与人类之间的差异。

若两者的毒代动力学和毒效动力学相似，就可以将种内差异降低至1。这样求得的RfD可能超过未考虑PBPK的RfD。

基于动物实验中饲料中添加GX导致肾脏草酸钙形成的PBPK模型，我们确定了以下PBPK模型及图表。该图表显示大鼠与人类在毒代动力学和毒效动力学方面差异极小。这一结果证明不确定性因子可以降低。

第三步：确定不确定度因子UF

SW博士根据下表评估了不确定性因子。

最终UF=UF种属间×种内间=10×1=10（低于100）。

大鼠研究中剂量反应曲线得出的BMDL05—HED最终计算值：25 mg/kg.d，其中UF=10，参考剂量（RfD）=BMDL05（HED）/UF=25/10=2.5 mg/kg.d。

结语

作为风险评估中最关键的参数之一，UF的确定不是固定不变的，

要根据可获得数据的质量和具体情况对其进行调整。例如本文中大鼠和人的代谢学差异较小，就可以显著减少从动物外推到人的不确定性，甚至可能将种间差异系数10调整为1。

相反，如果数据存在严重不足或毒性效应特别严重（比如致畸或者致癌），则可能需要调高系数，但所有不确定性系数相乘后的总系数最大值一般不超过10,000。

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