双靶点新药治疗中国南方高发癌，多次用药失败后仍有超半数患者缓解！中肿张力教授领衔研究登《柳叶刀》

鼻咽癌是一种具有明显地域分布特征的恶性肿瘤，常见于东南亚、中东和北非地区，中国南方地区如广东、广西、海南、江西等也是高发地区。

尽管早期鼻咽癌患者通过放疗或放化疗可获得较好预后，一旦进入复发或转移阶段，治疗选择十分有限，传统挽救性化疗疗效有限，PD-1/PD-L1抑制剂治疗带来了改观，但相当一部分患者最终会出现疾病进展。

抗体药物偶联物（ADC）有望带来全新选择。近日，由中山大学肿瘤防治中心张力教授领衔，中国55家中心共同参与的一项3期临床试验结果发表于《柳叶刀》（The Lancet），结果显示，在既往经过大量治疗的复发或转移性鼻咽癌患者中，ADC药物izalontamab brengitecan（简称iza-bren，代号BL-B01D1）相较于标准化疗将客观缓解率（ORR）翻倍（54.6% vs 27.0%），且疾病进展风险降低56%，安全性可控。

截图来源：The Lancet

Iza-bren是一款双特异性ADC，同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体3（HER3），并偶联有效载荷新型拓扑异构酶I抑制剂Ed-04，药物抗体比率高达8:1。EGFR在高达85%鼻咽癌肿瘤中过度表达，并且与较差的预后相关；HER3在鼻咽癌组织中也高表达。

此次试验共纳入386名患者，1:1随机分为iza-bren组（191人）和化疗组（195人）。所有患者均在接受过至少两线全身治疗（包括含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂）后病情进展，其中两组分别有43%和47%的患者接受过三线及以上治疗，属于临床上极为难治的人群。

研究采用双重主要终点设计，包括由盲态独立中心评估的ORR，以及总生存期（OS）。此次期中分析时，iza-bren组的中位随访时间为7.66个月，化疗组为7.10个月，234名患者已完成ORR评估，OS数据尚不成熟。

Iza-bren组ORR达到54.6%，显著高于化疗组的27.0%，差异具有统计学意义（OR 3.33，95%CI 1.91~5.80，p<0.0001）。此外，iza-bren组的中位缓解持续时间达到8.51个月，远超化疗组的4.76个月；疾病控制率也高达82.4%，而化疗组为69.6%。

▲盲态独立中心评估的ORR瀑布图（图片来源：参考资料[1]）

在无进展生存期方面，iza-bren组中位PFS为8.38个月，相比化疗组的4.34个月，疾病进展风险降低56%（HR 0.44，95%CI 0.32~0.62）。Iza-bren组的PFS率在3个月（83.4% vs 66.6%）、6个月（60.9% vs 29.1%）、9个月（45.9% vs 18.3%）和12个月（28.0% vs 未达到）时均高于化疗组。

▲盲态独立中心评估的PFS（图片来源：参考资料[1]）

Iza-bren的ORR和无PFS获益在所有预设亚组中一致，研究者评估的疗效结果与盲态独立中心评估的结果一致。

安全性方面，iza-bren组中80%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件，高于化疗组的62%，主要表现为血液学毒性，如贫血、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。除贫血和血小板计数减少外，其他血液学毒性反应在iza-bren组和化疗组之间的发生率相似。大多数非血液学治疗相关不良事件为1-2级。因不良事件导致的治疗中止率在两组中均为3%。需要注意的是，iza-bren组出现4例治疗相关死亡，主要与发热性中性粒细胞减少和血小板减少相关，提示临床中需密切监测血象变化。

这些数据初步显示，iza-bren在接受过大量治疗的复发或转移性鼻咽癌患者中具有亮眼疗效，且安全性可控。未来OS数据的揭晓有助于确认其长期获益。

《柳叶刀》同期评论文章指出，可以预期ADC将成为鼻咽癌治疗的重要组成部分。未来的研究需进一步探索化疗、免疫检查点抑制剂、ADC和其他新兴双特异性抗体的最佳组合和最佳整合顺序。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Yunpeng Yang, et al., (2025). Izalontamab brengitecan, an EGFR and HER3 bispecific antibody–drug conjugate, versus chemotherapy in heavily pretreated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study in China. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01954-3

[2] Anthony T C Chan, et al., (2025). The arrival of antibody drug conjugates in nasopharyngeal cancer. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02053-7

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