Cell Rep Med丨赵洪云、张力团队揭示QL1706在晚期实体瘤中的长期疗效及预测性生物标志物

免疫检查点抑制剂的出现显著改变了晚期实体瘤的治疗格局。其中，同时靶向程序性死亡蛋白-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的双重阻断策略，已在多种肿瘤类型中显示出显著的临床疗效【1, 2】。然而，如何精准识别获益人群，并克服部分患者原发耐药的问题，仍是当前免疫治疗领域面临的重大挑战。

QL1706是一种新型的双功能MabPair产品，由抗PD-1和抗CTLA-4单抗以固定比例（2:1）混合构成，其独特之处在于抗CTLA-4组分具有较短的半衰期，旨在增强免疫应答的同时降低毒性【3】。前期研究显示QL1706在多种晚期实体瘤中具有良好的安全性和初步抗肿瘤活性，并于2024年9月在中国获批用于治疗既往化疗失败的复发/转移性宫颈癌【4】。然而，其长期生存获益及预测疗效的生物标志物仍有待阐明。

近日，中山大学肿瘤防治中心赵洪云、张力团队在Cell Reports Medicine上发表了题为Updated efficacy and predictive biomarkers of QL1706, a bifunctional PD-1/CTLA-4 dual blocker in advanced solid tumors-A phase 1/1b study的研究论文。该研究报道了QL1706在迄今最大样本量（共518例患者）的1/1b期临床试验中的长期随访数据（中位随访26.8个月），并通过对鼻咽癌（NPC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的基因组、转录组及肿瘤免疫微环境（TIME）进行深入分析，系统揭示了与QL1706疗效相关的临床风险因素和预测性生物标志物。

研究结果显示，在推II期剂量（5 mg/kg，每3周一次）下，QL1706在晚期实体瘤患者中带来了具有临床意义的长期生存获益：所有患者的中位总生存期（mOS）达14.6个月。在关键瘤种中，非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）和宫颈癌（CC）的mOS分别为14.2、20.2和18.6个月。尤为引人注目的是，在免疫治疗初治的NPC患者中，mOS更是达到26.7个月，显示出卓越的长期生存优势。该研究观察到一个普遍存在于双免疫阻断治疗中的现象：尽管中位无进展生存期（mPFS）相对较短（所有患者为1.5个月），但一旦患者产生响应，其疗效非常持久（中位缓解持续时间mDoR为12.4个月），并最终转化为显著的OS获益。这凸显了从整体人群中精准筛选潜在获益者的极端重要性。

为了破解这一难题，研究者通过多组学分析发现了强有力的预测性生物标志物：

- 在NPC中，CDK4/11q13基因区域为二倍体或 GZMK高表达且MYC低表达（GZMKhigh/MYClow） 的患者，其PFS显著延长，且肿瘤微环境呈现免疫激活状态；

- 在NSCLC中，PD-L1阳性且肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）阳性（PD-L1+/TIL+）的患者，或 ARG1与CXCL13表达比值较低（ARG1:CXCL13low） 的患者，具有更优的生存结局。

这些生物标志物在多个独立验证队列（如OAK、POPLAR、RATIONALE-309等）中均得到证实，且特异性与免疫治疗疗效相关，而在化疗队列中无预测价值，凸显其在免疫治疗精准分型中的潜力。

此外，研究还识别出与不良预后相关的临床风险因素，如NSCLC中的肝转移、NPC中乳酸脱氢酶（LDH）升高等，为临床实践中筛选潜在获益患者提供了参考。

该研究首次系统描绘了QL1706在晚期实体瘤中的长期生存图谱，并建立了基于分子标志物的患者分层体系。这些发现不仅为QL1706的后续III期临床研究（如NCT05576272、NCT05690945等）提供了精准医学依据，也进一步印证了双免疫阻断治疗在选择性人群中的巨大潜力。

综上所述，本研究通过整合临床结局与多组学数据，揭示了QL1706在晚期实体瘤中的长期疗效及预测性生物标志物，为推动双免疫检查点抑制剂的精准应用提供了重要理论与实践基础。

该研究由中山大学肿瘤防治中心牵头，全国41家中心共同完成。马宇翔、林少妍、陈群、薛锦慧、杨云鹏为共同第一作者，赵洪云、张力、黄岩为共同通讯作者。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2666-3791(25)00469-0

制版人：十一

参考文献

1.Jacob, J.B., Jacob, M.K., and Parajuli, P. (2021). Review of immune checkpoint inhibitors in immuno-oncology.Adv.Pharmacol.91, 111–139. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2021.01.002.

2.Pires da Silva, I., Ahmed, T., Reijers, I.L.M., Weppler, A.M., Betof Warner, A., Patrinely, J.R., Serra-Bellver, P., Allayous, C., Mangana, J., Nguyen, K., et al. (2021). Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study.Lancet Oncol.22, 836–847. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(21)00097-8

3.Zhao, Y., Ma, Y., Zang, A., Cheng, Y., Zhang, Y., Wang, X., Chen, Z., Qu, S., He, J., Chen, C., et al. (2023). First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors.J.Hematol. Oncol.16, 50. https://doi.org/ 10.1186/s13045-023-01445-1.

4.Huang, Y., Yang, Y., Zhao, Y., Zhao, H., Zhou, N., Zhang, Y., Chen, L., Zhou, T., Chen, G., Wu, T., et al. (2024). QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study.SignalTransduct. Target. Ther.9, 23. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01731-x.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。