《科学》重磅！突破性癌症疗法进入首次人体试验

它精准“剪断”了癌症的生长信号，却“放过”了所有健康细胞！

这可能是通向“既要疗效，又要生活质量”的癌症精准治疗新纪元。近日，弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）和Vividion Therapeutics的科学家们联手宣布，他们发现了一种革命性的化合物，能以一种全新的方式阻止肿瘤生长，同时完美规避了传统疗法“杀敌一千，自损八百”的严重副作用。这一突破性成果已发表在10月9日国际顶刊《科学》（Science）杂志上，相关药物已迈入首次人体临床试验。

我们的故事要从癌症的“万恶之源”——RAS基因说起。

你可能对它不熟，但它在癌症界声名显赫。大约五分之一的癌症，都和它有关。在正常细胞里，RAS是个“信号兵”，负责在需要时才传递生长命令。但一旦它发生突变，这个信号兵就疯了，变成了24小时不停歇的“咆哮帝”，卡在了“Go！Go！Go！”的模式，细胞开始疯狂增殖，肿瘤由此而生。

所以逻辑很简单：想让世界清静，就得让它“闭嘴”。

但RAS这家伙狡黠无比，直接搞定它极其困难。于是科学家们想：不如去搞定它的“下属”？这是因为RAS的“命令”要通过很多“小弟”传下去，其中一个核心“堂主”叫PI3Kα。

擒贼先擒王不行，那就先断其左膀右臂！

于是，第一代药物（如Alpelisib）诞生了。它们的策略简单粗暴：直接把PI3Kα的“发动机”（激酶活性）给关了。管你是谁下的命令，我统统不执行。

这招有用吗？有用，但问题也大了。

科学家们很快发现，PI3Kα不光听RAS这个“黑老大”的，它同时还兼任一份“白道”的好工作——响应胰岛素，调控血糖。

你把“发动机”一关，癌症信号是停了，但正常功能也废了。结果就是：患者出现严重的高血糖、皮疹等毒副作用，生活质量急剧下降，治疗被迫中断。

这就是癌症治疗的经典困局：魔鬼和天使，竟然长在同一张脸上。

难道就没有办法，只惩罚魔鬼，不伤害天使吗？

我们能不能不炸毁PI3Kα这个堂口，而是精准地“剪断”从RAS连过来的那根“黑电话线”呢？

这正是《科学》这项新研究石破天惊的地方。

研究团队利用先进的化学蛋白质组学平台，从数万个靶点中“钓”出了一类全新的小分子化合物。它们的设计思路堪称“鬼斧神工”。

它们不碰《科学》的“发动机”，而是瞄准了其表面一个极其隐秘的位点——半胱氨酸242（C242）

选择这个C242位点，其绝妙就在于：

只在PI3Kα上有，其他PI3K家族成员没有。精准！

它不在RAS的直接结合面上，而在“隔壁”。

新的化合物就像一小块“共价超级胶水”，一旦遇到C242，就“啪”地一下永久粘在上面。

这一粘，奇迹发生了！

就像往精密的机器里插进了一根小木棍，PI3Kα蛋白的“RAS结合域”（RBD）构象（三维形状）瞬间发生了改变。

结果，当RAS这个“黑老大”再想过来打电话传递信号时，发现“手”够不着了！这在物理上造成了“空间位阻”，直接阻止了RAS与PI3Kα的结合。

这才是真正的外科手术式打击！

“黑电话线”被剪断了。但PI3Kα的“发动机”毫发无损。当胰岛素的“白电话线”打进来时，它依然能正常工作。

鱼和熊掌，这次真的兼得了。

小鼠实验数据证实了这一点：

疗效：新化合物（如VVD-699）有效抑制了RAS驱动的肿瘤生长。

安全：与导致血糖飙升的Alpelisib形成鲜明对比，新化合物完全没有引起高血糖症状！

故事到这里，已经足够震撼了。但更大的惊喜还在后面。

研究人员抱着试一试的心态，把这种新药用在了HER2过表达（一种乳腺癌的常见驱动基因）的肿瘤上。

按理说，这不关RAS什么事。可结果是——同样有效！甚至效果更强！

科学家们发现，在这种癌症中，新药的抑制作用竟然是不依赖RAS的。这意味着，他们不仅剪断了RAS的“黑电话线”，还意外地掐断了HER2的另一条神秘通路。

一把钥匙，开了两把锁。

更疯狂的是“组合拳”的效果。当这款新药与现有的KRASG12C抑制剂（如Adagrasib）联用时，在一种凶险的肺癌原位模型中，实现了100%的完全、持久的肿瘤消退

目前，一种基于该机制的相关药物已经获批进入首次人体临床试验，将用于测试其在RAS突变和HER2突变患者中的安全性与疗效。

我们专门针对PI3K和RAS的相互作用，克服了这一挑战，让PI3K可以自由地与其他靶点结合，该研究的通讯作者之一、克里克研究所的朱利安·唐沃德（Julian Downward）教授说，看到这些临床试验的开始，真的令人无比兴奋。

参考文献：

1. Joseph E. Klebba, Nilotpal Roy, Steffen M. Bernard, et al. Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2.bioRxiv2024.12.17.629001
2. https://doi.org/10.1101/2024.12.17.629001
3. The Francis Crick Institute. (2025, October 19). Breakthrough cancer therapy stops tumor growth without harming healthy cells.
4. Joseph E. Klebba, Nilotpal Roy, Steffen M. Bernard, et al. Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2.Science, 2025; DOI: 10.1126/science.adv2684