百年老药，仿制失败？！独家过评成绝唱

对乙酰氨基酚，知名解热镇痛成分，1966年对乙酰氨基酚片就在国内上市，随后又批准了复方对乙酰氨基酚片、对乙酰氨基酚颗粒、复方感冒灵颗粒等多种剂型。

其中“对乙酰氨基酚片和颗粒”是最为常见的两种剂型，先是被纳入289目录，鼓励优先进行一致性评价，又同时被纳入《可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种》。

豁免BE且临床上市多年，安全有效性有保障，对乙酰氨基酚片过评非常迅速，截至目前已有37家通过一致性评价，还有多家在审评。

相比之下对乙酰氨基酚颗粒的一致性评价就比较坎坷了，申报的企业仅有3家，且看起来这个上市了百年的成分，颗粒剂过评还挺困难。

三家失败了两家，苏州中化和上药信谊药厂双双失败。

乙酰氨基酚颗粒，1994年就在国内上市了，上市多年，工艺应当很成熟，怎么会频频失败？

让我们一家家来分析

苏州中化是在发补后被下发通知件，比较少见，根据发补资料审评情况来看，发补只审核了药学研究，那么推测问题大概率出现在药学研究上。

而上药信谊药厂的通知件就比较有意思了，如开头所说，对乙酰氨基酚颗粒是豁免BE品种，石家庄四药顺利过评也未进行BE试验。

本产品到现在，仅就石家庄四药独家基药过评。

但是上海上药信谊药厂的申报，却是开展了BE试验的，入组人数91例，于2024年11月提交申报，却在2025年9月被下发了通知件。

一个可豁免BE的品种，为何企业主动开展BE研究？做完BE又为何未获批准？

经查询，上海信谊所选择的参比制剂为欧盟上市、由Bene-Arzneimittel GmbH持证的对乙酰氨基酚颗粒；而石家庄四药采用的则是日本上市、由あゆみ製薬株式会社持证的产品。

两者在规格和剂型上均存在差异。

根据《仿制药参比制剂目录》信息显示（见下表），上海上药信谊药厂申报的对乙酰氨基酚颗粒为“直接服用型”，即每次一袋，无需水服，直接吞服。而石家庄四药、苏州中化以及国内此前已上市的颗粒剂均为传统剂型，需水溶后服用。

因此，信谊申报的属国内未上市新剂型，要求开展BE试验亦属合理。

尽管已开展BE研究，申报仍未被批准。

推测可能原因之一，该生物等效性试验仅与所选的欧盟参比制剂进行了药代动力学对比，而未与国内上市的颗粒剂/片剂进行对比桥接研究。

查询参比制剂Ben-Uron Directly Granules公众评估报告，可知，其进行了以下临床研究，以支持直服颗粒的上市：

一项预试验：比较“用水送服”与“不用水送服”条件下的吸收差异；

一项关键生物等效性研究：采用三周期交叉设计，比较1000mg直服颗粒与参比制剂（500mg片剂）的生物等效性。使用250mg直服颗粒，以评估不同剂量（250mg vs 1000mg）之间的比例关系。

直服颗粒，技术革新

虽然上海信谊的尝试失败了，但是直服颗粒研究在国内的进展已经开始逐步推进。

对乙酰氨基酚颗粒（直接服用型）相较于传统需水溶后服用的颗粒剂，具备显著的便捷性优势。

该剂型无需水服、直接吞服，尤其适用于儿童、老年人以及吞咽困难人群，并在外出、旅行等无水环境下表现出较强的适用性，有助于提升患者用药依从性和体验感。此外，直服颗粒符合世界卫生组织（WHO）推荐的儿科优选剂型，也更贴合现代快节奏生活对便捷用药的需求。

上海信谊开发直服颗粒，可能也正是看中国内市场空白与增长潜力。尽管该剂型不属BE豁免范围，需开展研究，但若能成功获批，企业将凭借剂型创新形成差异化竞争。

目前，以“直服颗粒”为方向的改良型新药申报已逐渐增多，如下表所示：

在仿制药竞争日益激烈的背景下，剂型创新成为企业差异化布局的重要路径。目前已有多家企业按2.2类改良型新药申报直服颗粒品种，其中仅盐酸氨溴索无水吞服颗粒获批生产，其余多处于临床或审评阶段。

颗粒剂作为常见口服剂型，其创新与申报需严格遵循药学原则和审评要求。企业在开展一致性评价时，应深入理解品种特点，科学选择参比制剂，合理设计BE方案，才能真正实现产品的高质量发展。

从结果上看，对乙酰氨基酚颗粒，石家庄四药基药规格独家过评，极有可能成为绝唱。

转自：药通社