Adv Sci丨顾燊课题组揭示中介体亚基MED27突变导致神经发育障碍遗传病的致病机制

撰文︱顾燊团队

神经发育障碍 （ neurodevelopmental disorders ， NDDs ）是一系列影响大脑正常发育和功能的疾病，其中约 15% 的病例由单基因突变引起。近九成的 NDDs 至今仍缺乏有效治疗方案， 因此认清其致病机制对于开发精准基因疗法至关重要。 香港中文大学生物医学学院顾燊 助理 教授课题组前期研究发现了由中介体（ Mediator ）亚基 MED27 突变导致的常染色体隐性遗传 NDD 。中介体是一个高度保守的复合体，在转录调控中发挥核心作用。通过它可将结合在增强子上的转录因子与启动子处的 RNA 聚合酶 II 连接、从而启动下游基因的转录。所有 携带 MED27 突变的患者均表现出神经发育障碍，并伴有小脑发育不全和萎缩，提示小脑对该基因异常高度敏感。

近日 ，香港中文大学生物医学学院 助理教授 顾燊 课题组 在 Advanced Science 上发表了题为

Pathogenicity

of Mediator Complex Subunit 27 (

MED27

) in a Neurodevelopmental Disorder with Cerebellar Atrophy

研究团队 利用干细胞模型 ， 在早期神经分化过程中 通过 CUT&Tag seq 和蛋白组学分析，发现患者特异性突变减弱了 MED27 与相邻中介体亚基之间的相互作用，损坏中介体与染色质结合的能力。进一步结合转录组分析和 Hi-C 实验表明，即 早期基因（ immediate early genes, IEGs ）

EGR1

FOS

课题组同时构建了多个 Med27 敲除的小鼠模型：全身敲除的小鼠早期胚胎致死；中枢神经系统特异性敲除导致围产期死亡，并伴随小脑发育不全；而小脑特异性敲除的小鼠则表现为进行性小脑萎缩和运动功能障碍，成功模拟了患者的表型。病理学分析显示，小脑浦肯野细胞（ Purkinje cells, PCs ）数量显著减少、树突发育缺陷。在分子层面， 单细胞空间转录组学分析揭示了

Lhx1

MED27 是人类 中介体亚基 （ MED ）的 26 个亚基之一。 MED27 基因变异会诱导 MED 的不稳定性，从而导致 DNA 占据紊乱 和 染色质相互作用改变 。这些变化最终 关键下游基因的转录失调， 特别是那些 对早期神经发生和小脑发育至关重要的主调控转录因子。 该 研究阐明了患者特异性 MED27 突变在神经发育过程中引发关键基因转录失调的分子机制。 这些发现 不仅建立了多种具有重要价值的临床前模型，为后续基因疗法的开发奠定了实验 基础和理论依据，也为深入理解其他中介体亚基在神经发育中的作用带来了启发。

香港中文大学生物医学学院助理教授 顾燊 为本文的通讯作者，博士生 努尔米拉·伊力亚尔 、 李肖成 和 郭恬语 为共同第一作者 。此项研究也得到了香港中文大学 王华婷 教授团队、 关健明 教授团队及香港中文大学（深圳） 雷湧 助理教授团队的重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202505535

制版人：十一

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