1+1＞2！心情持续低落怎么办？马里兰大学团队揭示氯胺酮与电休克疗法的协同抗抑郁机制

2025年10月13日，马里兰大学Todd D. Gould在Biological Psychiatry发表：Intermittent ketamine and neuromodulation treatment evoke synergistic antidepressant-relevant action，揭示了间歇性氯胺酮与神经调控治疗可引发协同的抗抑郁相关效应。

电休克治疗（ECT）是强效抗抑郁疗法，但常伴随认知副作用且需多次治疗才能起效；氯胺酮虽起效迅速，但疗效维持也需重复给药，临床联合使用两者效果不一。本研究在小鼠中发现，重复氯胺酮可诱导海马突触的元可塑性，增强后续长时程增强（LTP），而ECS单独使用则无此效应。通过间歇性（间隔24小时）给予原本无效的低剂量氯胺酮与ECS二者可产生协同的抗抑郁样突触和行为效应效果等同于一次有效剂量的氯胺酮，且不损害认知功能；而同时给予则无此协同作用。此外，该联合方案还能延长氯胺酮的抗抑郁效应。结果表明，氯胺酮与ECS在恰当时序下可通过元可塑性机制实现协同增效，为在提升抗抑郁疗效的同时减少副作用提供了新策略。

图一 重复间歇性给予氯胺酮比单次给药更能增强海马突触可塑性

为了探究多次用药是否带来了独特的神经可塑性变化，研究人员对比了单次和重复氯胺酮治疗后，小鼠海马脑区突触增强能力的差异，所有测试都在最后一次给药后的24小时进行，这正是抗抑郁效果最强的“黄金时间”。他们聚焦于一个关键的神经通路：海马的Schaffer侧支-CA1突触，这个区域不仅与情绪调控密切相关，也是抗抑郁药物发挥作用的重要“战场”。给药方案模拟了临床上常见的治疗节奏：每周一、三、五各一次，持续两周。

结果：

结果发现，无论是单次还是六次给药，都没有改变突触的基础连接强度，也没有影响短时程的突触前功能。但当研究人员用高频电刺激“点燃”突触时，差异显现了：单次氯胺酮已经能让突触更容易被激活，LTP（长时程增强）明显增强；而经历过六次“训练”的小鼠，突触可塑性更明显，LTP幅度显著高于只接受一次治疗的小鼠。氯胺酮并非直接强行增强连接，而是通过初始剂量“打开”了突触的可塑性潜能（即诱导元可塑性），后续的剂量则进一步放大这种可被强化的能力。多次治疗的积累效应，让大脑变得更“易感”、更“灵活”，为抗抑郁效果的持续和增强奠定了神经基础。

图二 重复间歇性电惊厥刺激导致认知损害并产生抗抑郁相关的突触和行为效应

为比较重复氯胺酮治疗与多次抗抑郁神经调控的突触/行为作用，作者在七次给药后的24至72小时，检测了重复间歇性假手术或ECS处理的影响。ECS的次数和间隔设计为模拟临床上常用的间歇性治疗方案（例如每周两到三次，持续两到三周）。

结果：

在七次假手术或ECS后的24小时，来自ECS处理小鼠的脑片显示出海马SC-CA1通路基础突触强度增强。PPR未发生改变。来自ECS处理小鼠的脑片无法表达或维持LTP，符合LTP被阻断的现象。接下来，作者评估了重复ECS是否会影响小鼠在依赖SC-CA1突触的学习与记忆任务被动回避任务中的表现。未处理、假手术处理和ECS处理的小鼠在训练阶段表现相似。训练24小时后，假手术组与未处理组在记忆保持阶段无显著差异；然而，ECS处理的小鼠更快进入曾遭受电击的区域，表明其认知功能受损。为评估ECS方案的抗抑郁相关行为效应，作者在最后一次ECS或假手术72小时后，采用悬尾实验（TST）进行测试。与假手术组相比，接受重复ECS的小鼠在TST中活动时间显著更长，表明具有持续的抗抑郁样效应。重复ECS对小鼠体重无显著影响。

图三 单次、间歇性给予氯胺酮与电休克刺激可诱导产生协同的抗抑郁相关效应

为评估间歇性ECS/氯胺酮的抗抑郁效应，于假手术/ECS前24小时给予溶剂/氯胺酮，以确保药物清除并激活元可塑性；小鼠在ECS后24小时进行行为测试或电生理实验。

ECS前24小时给予3 mg/kg氯胺酮可增强LTP幅度，其效果类似于10 mg/kg氯胺酮联合假手术ECS的“启动”效应。当氯胺酮在ECS前24小时给药时，LTP幅度未进一步增加，表明已达上限效应。即使在给予氯胺酮48小时后，增强的LTP幅度仍可检测到。为检验这种协同性、抗抑郁相关的元可塑性电生理指标是否伴随认知损害或抗抑郁行为效应，作者在被动回避任务和强迫游泳测试中评估了另一组小鼠的表现。各组在被动回避训练阶段表现无差异；然而，与接受重复ECS的小鼠不同，单次间歇性给予氯胺酮/ECS并未损害记忆保持能力。此外，另一组接受间歇性3 mg/kg氯胺酮和ECS的小鼠在强迫游泳测试中表现出明显减少的不动时间，该效应类似于在假手术ECS前24小时给予10 mg/kg氯胺酮的效果。

氯胺酮和ECT是最有效的抗抑郁疗法之一，但通常需要多次治疗才能显著缓解症状。作者发现，氯胺酮可诱导一种元可塑性，后续剂量可在此基础上持续增强突触可塑性。利用这一特性发现：当亚有效剂量的氯胺酮与ECS间歇给予时，二者能协同产生显著、持久的抗抑郁样突触和行为效应且不伴随认知损害。此外，在单次ECS前24小时给予有效剂量氯胺酮可延长其抗抑郁作用。结果表明，靶向元可塑性的策略有望提升现有抗抑郁治疗的疗效并推动新型干预手段的开发。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2025.10.009

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