Nat Commun丨余佳/马艳妮团队合作揭示RNA-蛋白质互作“模块化密码”，破解生物分子凝聚体异质性调控机制

在微观的细胞世界里，生物大分子借助“液-液相分离”自组装成无膜生物分子凝聚体，像微型化工厂般并行处理转录、剪接、翻译等生命过程，以保障细胞活动的有序进行【1】。近年来，细胞超高分辨图像及最新研究提示：同一蛋白质可在胞内形成大小、定位、流动性及功能皆异的生物分子凝聚体【2,3】，但主导该功能异质性凝聚体形成的规律及机制尚未被普遍关注。RNA结合蛋白作为生物分子凝聚体形成的关键组分，其通常可识别并结合数千种RNA，并执行多样化调控功能【4】，这些多样化调控功能是如何选择并协调进行的？RNA结合是否可改变蛋白质构象或重塑静电网络，组装出功能各异的凝聚体？同一RNA结合蛋白所包含的不同RNA结合结构域，是否参与其多样化功能执行？这些RNA-蛋白质互作谜题至今尚未有明确答案。

近日，中国医学科学院基础医学研究所余佳与马艳妮团队合作在Nature Communications杂志上发表了题为

Modular RNA interactions shape FXR1 condensates involved in mRNA localization and translation

从核孔互作蛋白质组到功能凝聚体

研究伊始，研究团队系统绘制了人胚胎干细胞中核孔复合物的互作蛋白质组，并重点关注了其中的RNA结合蛋白，描绘了在胞核与胞质侧与核孔复合物互作的RNA结合蛋白图谱。进一步通过系统性图像筛选，锁定了一个与核孔复合物胞质侧纤维互作并促进mRNA出核转运的关键因子——FXR1蛋白。

通过整合多组学测序、超高分辨率显微成像等手段，发现FXR1在mRNA出核后命运选择中同时承担两种关键功能：结合多能性基因mRNA帮助其出核转运，以及结合核孔蛋白mRNA介导其在核孔处的定位与原位翻译。 FXR1缺失会导致大量多能性相关基因mRNA出现核滞留，核孔蛋白mRNA大量分散于胞质，在核孔处的原位翻译减少，核孔数量下降等。

且FXR1的这两种功能是通过形成两类流动性、定位、组成均不同的FXR1凝聚体来分别执行：FXR1与多能性基因mRNA形成定位于胞质、流动性强、包含多个RNA转运蛋白的转运凝聚体，发挥mRNA转运功能；而FXR1与核孔蛋白mRNA则形成定位于核孔处、流动性弱、包含多个翻译因子的翻译凝聚体，介导核孔蛋白mRNA的原位翻译。

“锚定”与“扩散”：模块化密码决定RNA出核后命运及生物分子凝聚体功能

为揭示FXR1形成功能异质性凝聚体的分子基础，研究人员系统比较了FXR1与两类靶mRNA的结合特征，发现参与其中的RNA基序、RNA结合结构域、结合动力学、结合引起的构象变化等特征完全不同，提出“RNA基序-结合域”模块化调控模型：FXR1的KH结构域作为“锚定模块”，在核孔的胞质侧特异性识别含有“AGAA”序列的核孔蛋白mRNA，此类结合会增强FXR1与核孔复合物的亲和力，使其形成的凝聚体稳定锚定于核周区域，同时募集翻译机器，执行核孔蛋白mRNA的局部翻译，实现核孔组分的原位更新；而FXR1的RGG结构域则作为“扩散模块”，特异性识别含G-四链体结构的多能性基因mRNA，此类结合会削弱FXR1与核孔的连接，促使形成的凝聚体向细胞质扩散，同时招募转运相关因子，高效推动多能性mRNA的出核转运。且这两个结合模块呈现出截然不同的动力学特征：“KH-AGAA”模块呈现缓慢结合、缓慢解离的动力学特征，适合其定位与翻译的功能属性，“RGG-G4”模块呈现快速结合、快速解离的动力学特征，适合其转运的功能属性。研究指出RNA结合蛋白与RNA结合的模块化密码是RNA结合蛋白识别不同RNA基序后执行不同功能、形成功能异质性凝聚体的分子基础。

核孔活性调控胚胎干细胞多能性退出

研究的最终落脚点在于揭示这一机制深远的生物学意义。团队发现，FXR1在人胚胎干细胞中高表达，通过维持干细胞活跃的核孔活性以及介导多能性mRNA出核，参与维持胚胎干细胞自我更新。而在胚胎干细胞退出多能性时，FXR1和核孔数量及活性会同步下降，从而使得大量已转录RNA滞留于核内，帮助瓦解多能性维持的基因调控网络，促进干细胞退出多能性。揭示了干细胞在命运转换过程中，通过FXR1调控核孔活性，全局性抑制RNA出核，帮助其完成命运转换的全新调控机制，对于干细胞的体外分化研究具有重要指导意义。

作用模式图：FXR1通过不同结合模块决定RNA出核后命运与功能异质性凝聚体形成

综上所述，该研究首次在机制层面系统阐释了“RNA基序-结合域”模块化密码决定生物分子凝聚体空间组织与功能输出的基本规律，揭示了FXR1通过其不同RNA结合结构域与不同RNA基序的动态结合差异，以及由此引发的核孔亲和力双向调控，是实现mRNA出核后选择性定位与翻译的分子基础。这一发现不仅验证了“核糖调控”（Riboregulation）【5】作为普适性机制的存在——即RNA在受蛋白质调控的同时，也反向决定蛋白质的组装状态与功能实现，也为理解RNA结合蛋白如何有序执行多样化调控功能，以及同一RNA结合蛋白中不同RNA结合结构域的独立功能提供了重要参考。

中国医学科学院基础医学研究所博士后杨嘉宾、陈仲扬为该研究论文的第一作者。基础医学研究所余佳研究员、马艳妮研究员为该论文的通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63700-y

制版人： 十一

参考文献

1. Banani, S. F. et al. Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.18, 285–298 (2017).

2. Hanazawa, M., Yonetani, M. & Sugimoto, A. PGL proteins self-associate and bind RNPs to mediate germ granule assembly in C. elegans.J. Cell Biol.192, 929–937 (2011).

3. Sehgal, P. B. Biomolecular condensates in cancer cell biology: interleukin-6-induced cytoplasmic and nuclear STAT3/PY-STAT3 condensates in hepatoma cells.Contemp. Oncol.(Pozn) 23, 16–22 (2019).

4. Choi, Y. et al. Time-resolved profiling of RNA binding proteins throughout the mRNA life cycle.Mol. Cell.84, 1764–1782.e10 (2024).

5. Hentze MW, Sommerkamp P, Ravi V, Gebauer F. Rethinking RNA-binding proteins: Riboregulation challenges prevailing views.Cell., 188(18):4811-4827 (2025).

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