Diabetes丨杨梦柳/吴绮楠课题组揭示骨保护素(OPG)调控肝脏糖代谢新机制，为糖尿病治疗提供新靶点

肥胖及相关代谢性疾病已成为全球性公共卫生挑战。作为糖脂代谢的核心调控器官，肝脏代谢功能紊乱是2型糖尿病等疾病发生发展的重要病理基础。

重庆医科大学附属第二医院杨梦柳副研究员联合重庆医科大学附属大足医院吴绮楠主任医师团队在糖尿病领域顶刊Diabetes上发表了题为Novel Function ofOsteoprotegerinin the Modulation of GlucoseMetabolism in the Liver via mTORC1的研究论文，系统揭示了骨保护素（OPG）在肝脏葡萄糖稳态调控中的关键作用及分子机制，为2型糖尿病的治疗策略开辟了新视角。

OPG是一种可溶性糖蛋白，属于肿瘤坏死因子α受体超家族成员，通常作为“诱饵受体”参与多种病理生理过程。既往研究表明OPG在骨代谢、血管稳态及炎症反应中发挥重要作用，然而其在肝脏糖代谢中的具体功能及机制尚不明确。为填补这一研究空白，该研究团队开展了系统的实验探索。

该研究团队发现，在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中，肝脏OPG 的表达显著下降，而外周循环、骨骼肌及脂肪组织中OPG的表达水平升高。进一步机制研究显示，该现象与肝脏中DNA甲基转移酶3a（DNMT3a）介导的OPG启动子区高甲基化密切相关，提示表观遗传调控可能是肥胖状态下肝脏糖代谢紊乱的上游诱因。

为明确 OPG 在肝脏中的功能，该研究团队构建了肝脏特异性 OPG 过表达及OPG基因敲除 (OPG KO) 小鼠模型。实验表明，肝脏OPG过表达会降低HFD喂养小鼠基础代谢率，加剧HFD诱导的肥胖小鼠葡萄糖代谢紊乱; 而 OPG缺失则产生相反效应。深入机制研究揭示，OPG 通过与 mTORC1 复合物中的 Raptor 相互作用，促进其Ser863/Ser877 位点磷酸化，进而调控mTORC1（Raptor）/S6K1/IRS1/Akt 信号通路，影响肝脏胰岛素敏感性及葡萄糖代谢。

该研究首次阐明了 OPG 在肝脏糖代谢中的新功能，不仅填补了该领域的认知空白，也为代谢性疾病的干预提供了潜在新靶点。OPG及其相关信号通路有望成为2型糖尿病和肥胖相关代谢紊乱精准治疗的新方向，具有重要的科学价值与临床转化前景。

本研究由重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢病科杨梦柳及附属大足医院吴琦楠共同担任通讯作者，重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢病科仇胜、汪霞、李钶为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.2337/db25-0207

制版人：十一

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