上海
糖皮质激素是治疗类风湿关节炎、炎症性肠病和哮喘等免疫炎症性疾病的核心药物，但其抗炎机制一直未被完全理解。传统观点认为，糖皮质激素主要通过激活其受体（GR）后，进入细胞核调控基因表达来发挥作用。2024年5月，Nature杂志上发表题为Metabolic rewiring promotes antiinflammatory effects of glucocorticoids的研究论文，首次揭示糖皮质激素通过重编程巨噬细胞的线粒体代谢，促进抗炎代谢物衣康酸的全新机制。
图1：糖皮质激素促进巨噬细胞线粒体重编程（表型）。通过RNA测序分析，糖皮质激素部分抑制促炎基因（如IL-1β、iNOS），同时调节代谢通路，特别是线粒体氧化磷酸化、丙酮酸代谢和三羧酸循环；并逆转LPS诱导的线粒体呼吸抑制和糖酵解增强，增加氧耗率（OCR），降低细胞外酸化率（ECAR），表明糖皮质激素促进线粒体功能恢复。
图2：糖皮质激素通过非基因组机制调控丙酮酸代谢（机制）。研究发现，糖皮质激素代谢重编程作用不依赖于GR核转位，而是糖皮质激素受体与丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）相互作用，促使调节性PDH亚基（如PDHX）从胞质复合体释放并转位到线粒体，从而增加PDH和丙酮酸羧化酶（PC）的活性，加速丙酮酸进入三羧酸循环。
图3：糖皮质激素抗炎作用需要三羧酸循环完整性（分子机制）。为验证代谢重编程与抗炎效应的关联，研究团队在低氧环境下或使用缺氧诱导因子稳定剂（roxadustat）阻断三羧酸循环，发现糖皮质激素的抗炎作用显著削弱。同样，抑制线粒体丙酮酸导入（UK5099）减少了糖皮质激素的抗炎效果。因此，糖皮质激素通过促进线粒体丙酮酸代谢和挽救三羧酸循环活性来实现抗炎作用。
图4：衣康酸介导糖皮质激素抗炎效应（代谢机制）。代谢组学分析显示，糖皮质激素加速三羧酸循环，显著增加了衣康酸的生成。衣康酸是由乌头酸脱羧酶（ACOD1）催化三羧酸循环中间产物乌头酸产生的抗炎代谢物。糖皮质激素并不直接影响ACOD1表达，而是通过维持三羧酸循环活性，持续提供ACOD1底物乌头酸，促进衣康酸产生。在ACOD1基因敲除巨噬细胞中，糖皮质激素的抗炎能力显著降低，而衣康酸类似物能够模拟糖皮质激素的效果。
图5：糖皮质激素治疗效果依赖衣康酸产生（动物模型）。在体内模型中，研究人员验证了这一机制的临床相关性。在LPS诱导的急性肺损伤、K/BxN血清转移关节炎和卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症模型中，糖皮质激素治疗效果在ACOD1缺陷小鼠中完全丧失。临床数据也显示，接受糖皮质激素治疗的风湿性关节炎患者血清衣康酸水平显著升高，进一步支持这一机制在人类疾病中的相关性。
这项研究揭示糖皮质激素抗炎作用的全新机制：糖皮质激素→非基因组GR-PDH相互作用→PDH活化→三羧酸循环加速→衣康酸持续产生→抗炎效应。该发现解释了为什么糖皮质激素对多种炎症性疾病有效（因为靶向保守的代谢通路），也为糖皮质激素的副作用管理提供了新思路，可能通过特异性靶向免疫细胞的代谢通路，减少全身性副作用。衣康酸及其类似物有望成为糖皮质激素的替代疗法，特别适合长期治疗需求的患者。
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