NCB | 白发与黑色素瘤的零和博弈：微环境信号决定黑色素干细胞的命运

撰文 | 阿童木

长期存活的 成体 干细胞在其一生中持续承受内源代谢副产物与外源环境刺激的叠加影响，整体被称作“暴露组（exposome）”【1】。在此背景下，部分处于增殖窗口的细胞会进入细胞衰老这种稳定而近乎不可逆的细胞周期停滞 ，这 既是 机体防御癌变 与维持稳态的屏障，也是组织功能衰退与疾病进程的重要标志。然而，衰老在体内并非单一状态，不同类型细胞可在应激下呈现不同阶段的转录谱，形成异质性混合体【2】。

干细胞耗竭是衰老的另一核心维度， 与 组织再生能力的下降 息息相关 。毛囊这一微型器官通过毛囊干细胞（HFSCs）与黑色素干细胞（McSCs）的周期性激活，生成有色毛发【3】。随年龄增长，干细胞“干性”阈值上调，自我更新受限，McSCs与HFSCs逐步减少，引发头发变白与变细。遗传毒性应激 （如 电离辐射 、 化疗药物 等） 可加速这一干细胞耗竭进程，诱导异位分化与功能丧失【4】。既往研究提示，受应激的McSCs可能处于“组织衰老—肿瘤发生”的临界点，但它们在原位 微环境 中的稳态维持机制和命运决定因素仍不清楚。

致癌物作为一类典型的遗传毒性因子，与用于癌症治疗的电离辐射或化疗药物等“治疗性遗传毒素”形成鲜明对比。前者可诱发基因突变并促进肿瘤发生，后者则依赖同类机制杀伤癌细胞。然而，这些致癌或抗癌性遗传毒性应激究竟如何长期影响干细胞命运、组织稳态及衰老相关表型，目前仍缺乏直接证据。

近日，东京大学 Emi K. Nishimura 实验室等在

Nature Cell Biology

Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma

头发变白源于毛基质中黑色素细胞减少，这一变化可追溯到隆突区McSCs的耗竭。 作 者在小鼠中发现， 电离辐射（IR）在McSCs中诱导DNA双链断裂，激活p53-p21通路，使其进入衰老-分化状态并产生成熟黑色素细胞 。这些细胞被生理性清除，导致干细胞库逐步枯竭。与通常的衰老标志不同，受辐射McSCs的p16水平 未见上调 ， 但 p21上调并伴随γH2AX信号焦点形成， 表明p53介导的衰老途径激活。受照射的McSCs在 微环境 内发生衰老-分化（Melanin+/p21+），成为稳定细胞周期停滞的衰老黑色素细胞，并在生长期晚期通过自然衰老清除被消除，最终 导致干细胞储备耗竭和头发变白 。

相比之下，致癌物DMBA或紫外线UVB并不会引起白发。相反，它们激活McSCs在隆突区的自我更新，并促使分化后代迁移至表皮形成色素性病变。 可见， McSCs的遗传毒性应激分为两类：IR等“干细胞耗竭应激”诱导McSCs衰老-分化，导致耗竭；DMBA等“癌症引发应激”促进McSCs自我更新。 联合实验显示，DMBA能显著抵消IR诱导的白发和干细胞耗竭，而UVB则产生部分保护效应。这表明不同类型遗传毒性应激通过截然相反的机制调控McSC命运 ，且癌症引发应激可阻止IR诱导的McSCs衰老-分化/耗竭，显示 致癌应激在决定McSCs命运中占主导地位 。

进一步研究证实， IR的效应源于McSCs自身的DNA双链断裂 。利用I-PpoI酶在McSCs中特异性诱导DSBs即可再现IR表型，说明关键事件发生在干细胞内部，而非其 微环境 。相反，DMBA虽在毛囊上皮中诱导DNA损伤信号，却不在McSCs中触发显著γH2AX焦点，提示其作用 依赖于 微环境 层面的调控 。

HFSCs 是McSCs的功能性 微环境 ，负责提供信号维持其更新与色素生成。研究发现，DMBA刺激显著上调HFSCs和毛囊胚芽中的KITL表达，这一变化在UVB刺激下亦可见。缺失HFSCs中Kitl的小鼠表现出加速的McSC耗竭和白发，而在皮肤角质细胞中过表达Kitl则可抵消IR或DSB诱导的干细胞耗竭。联合处理实验表明，DMBA能在野生型小鼠中挽救IR引起的白发，但在Kitl半量缺失小鼠中失效。由此可见， 微环境 源KITL是McSC维持与再生的关键因子。

机制上， KITL上调伴随花生四烯酸（AA）代谢增强和COX2表达上升 ，提示脂质代谢与DNA修复的耦合。KITL信号可 抑制ROS积累并促进抗氧化基因表达，从而增强McSC对DNA损伤的耐受 。通过抑制衰老-分化途径，KITL维持干细胞更新并赋予其抵御辐射损伤的能力。

DMBA诱导的 微环境 信号不仅保护McSC，还为肿瘤发生提供了温床。反复致癌应激促使McSC后代外迁至表皮，形成黑色素细胞病变；而在Kitl半量缺失小鼠中，这一过程被显著抑制。进一步的遗传模型显示，表皮过表达KITL结合Mc1r缺陷及Ink4a/Arf丢失，会加速癌前色素病变向黑色素瘤发展，证明了 微环境 来源的KITL在黑色素瘤启动和进展中起关键作用。

作者还发现， 随着年龄增长，休止期毛囊中McSC比例显著下降 。单细胞测序显示，老龄早生长期 微环境 下调多种与McSC更新相关的因子，包括Kitl、Edn1/2和Wnt5a，提示 微环境 衰退与白发进程直接相关。与此同时，p53通路在老龄 微环境 中反而下调，缺乏典型衰老标志物表达，说明 微环境 衰老与细胞内衰老机制并非等价。

KITL–KIT信号通过MAPK途径激活MITF，驱动McSC分化与扩增。NRAS和BRAF突变作为黑色素瘤常见驱动基因，正是这一通路的上游。研究显示，在McSCs中激活NRAS或BRAF信号可对抗IR导致的白发，而先让McSC干细胞耗竭则显著抑制同一模型中的黑色素瘤发生。这一互斥关系揭示了 “白发与癌”的表型拮抗：当干细胞选择衰老-分化通路时，肿瘤发生被抑制；而当其在 微环境 信号驱动下维持更新时，肿瘤风险增加 。

在人类高日晒损伤型（high-CSD）黑色素瘤样本中，病灶周围的毛囊和表皮区域KITL显著上调，印证了 微环境 信号扩展的模型——致癌环境下，原本局限于毛囊的干细胞 微环境 向表皮外扩，为潜在的癌前克隆提供支持 。

综上所述，本研究以精确的时空分辨率描绘了 同一类干细胞在两种应激下的命运分化 。 DNA损伤触发p53-p21轴，引导McSCs进入衰老-分化并被清除，导致白发，却同时发挥抗癌作用；而致癌应激通过上皮 微环境 的KITL–AA通路绕过这一检查点，维持干细胞更新并促发黑色素瘤。两条通路在单细胞层面彼此拮抗，在组织层面累积为“白发或癌”的零和博弈。

这项工作揭示了 干细胞 微环境 在衰老与癌变之间的平衡点：衰老保护个体免于肿瘤，而 微环境 信号赋予干细胞再生潜力，却也隐藏了癌变风险。 理解并操控这一平衡，或将为抗衰与抗癌提供同一枚硬币的两面。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01769-9

制版人： 十一

参考文献

1. Vermeulen, R., Schymanski, E. L., Barabási, A. L. & Miller, G. W. The exposome and health: where chemistry meets biology.Science367, 392–396 (2020).

2. de Magalhaes, J. P. Cellular senescence in normal physiology.Science384, 1300–1301 (2024).

3. Tanimura, S. et al. Hair follicle stem cells provide a functional niche for melanocyte stem cells.Cell Stem Cell8, 177–187 (2011).

4. Nishimura, E. K., Granter, S. R. & Fisher, D. E. Mechanism of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche.Science307, 720–724 (2005).

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