肺癌术前新辅助治疗，靶向治疗能否替代化疗？

作者：闵

手术是广大病友眼中治愈癌症的神兵利器，可惜有一部分病友尽管处于中早期，但或由于病灶偏大，或由于转移较多，无法在确诊的第一时间接受手术治疗。临床上为给这部分病人争取手术机会，会先采取化疗、靶向、免疫治疗等方式，希望能缩小病灶或减少转移使得患者获得手术机会。

这种术前的治疗被统称为新辅助治疗，新辅助化疗是最基础的选择，化疗+免疫甚至单药免疫的新辅助免疫方案也迅速崛起，可似乎在不可手术的中晚期非小细胞肺癌患者心中的“王者”——靶向治疗少有用于新辅助治疗，尤其是突变率最高的EGFR人群，这其中究竟有什么样的故事呢？

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新辅助治疗的目标

临床指南与规范推荐将手术作为I-III期患者的首选方案，但是部分三期患者以及N2、N3淋巴结转移的人群他们的总生存预期并不理想。除手术外，放疗曾在多年前被认为是IIIA及IIIB期NSCLC患者的标准治疗选择，然而其对患者生存期的改善同样不理想。这类患者若仅接受手术或者放疗会有近80%的患者可能产生微小转移，有较大概率复发，这便是临床上面临的困境。对于这类患者治疗的主要目标是提升局部与全身疾病的控制率，降低转移或复发几率，尽量改善生存期。

化疗是最早用于新辅助治疗的治疗方式，已有多项临床试验的结论表明新辅助化疗能改善患者预后，可带来5-6%的生存获益[1]。随着免疫治疗的迅速崛起，免疫或者免疫+化疗的新辅助治疗方式开始崭露头角，借此实现病理完全缓解的病友越来越多。我们通常采用ORR、MPR、DFS、OS等等指标来辅助衡量这些新辅助方案的效果，有些研究还会将切除率等等作为补充指标。

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事情都有正反两面，新辅助治疗并非全是好处，它还可能导致手术推迟延后，毒副作用不耐受，或者疗效不佳病情反而进展。部分研究还发现新辅助化疗可能会导致组织融合或水肿，脏器粘黏，增加手术切除的难度。

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EGFR-TKI新辅助的挣扎过往

EGFR-TKI用于新辅助治疗的报道比我们想象的还要早。2008年报道了一例不抽烟的EGFR 19Del的女性III期NSCLC患者在接受厄洛替尼（即“特罗凯”）治疗三周后做了手术，切除了左肺下叶的病灶并做了淋巴结清扫，术后显示近乎达到病理完全缓解；2012年一项随访案例报道了类似结果，是一名EGFR L861Q突变的患者在使用了3个月厄洛替尼后接受了手术。

这样的案例让人们看到了EGFR-TKI作为新辅助治疗的潜力，于是数个EGFR-TKI新辅助治疗研究开启了。CTONG1103被认为是首个多中心的EGFR-TKI新辅助治疗研究，它挑选纳入72例EGFR突变的患者并随机分为两组，分别接受厄洛替尼（特罗凯）与吉西他滨+顺铂（后称化疗组）作为新辅助治疗。

研究结果发现特罗凯组的ORR为54.1% vs化疗组的34.3%，特罗凯组的PFS为21.5个月 vs 化疗组的11.4个月，特罗凯组的OS为42.2个月 vs 化疗组的36.9个月。两组术后病理分析均未发现pCR的案例；共54例样本可供评估主要病理缓解率（MPR），靶向组MPR为9.3%（3/31），化疗组MPR为0（0/23）[2]。吉非替尼（易瑞沙）与特罗凯同为一代EGFR-TKI药物，它也有一项II期单臂的研究，该研究表明吉非替尼的ORR为54.5%，MPR为24.2%，中位DFS为36.4个月，中位OS为89.8个月[3]。

上述数据展现出了一代EGFR-TKI作为新辅助治疗的潜力，但数据背后的真相似乎没有那么令人信服，我们通过几个焦点问题来将之层层解剖。

第一个问题当然是讨论新辅助靶向的效果是否真的优于新辅助化疗。以ORR、PFS这些指标而言，一代EGFR-TKI药物明显优于化疗，然而综合多项新辅助靶向研究的数据发现OS结果并未与新辅助化疗有统计学差异[4]。

这种落差说明一代EGFR-TKI药物用于新辅助治疗的前期效果明显，但并没有将这种先期优势转化成最终的生存期获益，推测与不同的化疗方案、分期以及其他风险因素有关。

在手术改善方面，尽管一代EGFR-TKI药物用于新辅助治疗有不错的ORR能让病灶缩小，但并没有给接下来的手术带了更好的提升。以CTONG1103为例，靶向组达到病理降期与pCR的比例分别为10.8%与0%，化疗组则为2.9%与0%；作为对比，一项新辅助放化疗研究的病理降期与pCR的比例为53.0%与16%[5]，Checkmate-816研究中化疗+免疫组的pCR率更是达到24%。

第二个问题是新辅助靶向的理想用药时间。根据临床研究，大部分靶向药中位起效时间在30天左右，然而不同新辅助靶向研究的前期给药时间却从21-56天不等。

2011年报道吉非替尼的新辅助研究给药时间为21天，ORR为81%[6]；CTONG1103选择厄洛替尼给药42天，ORR为54.1%；另一项厄洛替尼新辅助研究选择给药56天，ORR仅42%。有专家认为42天是个较为合适的介导用药时间，既能够兼顾不错的有效率，也不会让手术计划推迟太久，毒副作用基本也在可控范围内。

第三个问题自然就是药物的毒副作用。新辅助靶向与一线使用靶向药类似，其毒副作用基本在可耐受范围内。最为常见的3/4级不良反应为肝功能损伤（5.4%），与皮肤毒性（14.7%），好在手术并未受到这些不良反应的影响而推迟。新辅助靶向的手术率可达83.8%~94%，新辅助化疗的手术率则在74.2%左右[3、7]。

约有8.8%的患者在新辅助治疗期间出现病情进展，这一数据在新辅助化疗中为13.8%左右。新辅助靶向不仅不会推迟手术安排，也并未增加手术难度和术后副作用。

综合而言，一代EGFR-TKI的新辅助之路不算平坦，部分数据确实优于新辅助化疗，但核心指标的表现不尽如人意，尤其是尴尬的pCR率。此阶段的新辅助靶向有一种龟兔赛跑的既视感，明明局面占优，却终究难以转化为真正的获益，可当做选项之一却不像一线治疗那样毋庸置疑。

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三代EGFR-TKI引领新辅助治疗新篇章？

三代EGFR-TKI奥希替尼上市以来给EGFR阳性NSCLC患者的治疗带来了极大的改变，在一线治疗、术后辅助治疗领域不断传来捷报，现在正积极探索它在新辅助治疗方面的可能性。

北大肿瘤医院做过一项II期单臂研究，38名接受完整6周奥希替尼新辅助治疗，结果ORR为71.1%，3人达到MPR，1人达到pCR，研究未将生存期等数据作为研究终点[8]；美国Collin M. B等开展了另一项II期单臂的奥希替尼新辅助治疗研究，纳入27名符合条件的患者并接受56天的术前给药，最终ORR为52%，MPR为14.8%，无人达到pCR，中位DFS为40.9个月[9]；韩国Jii Bum Lee等同样做了类似研究，纳入25名符合条件的患者并术前给药56天，最终ORR为44%，MPR为24%，同样无人达到pCR，中位DFS数据尚未成熟[10]。

这些研究的结果乍看之下不免让人有些泄气，奥希替尼没有复制一线治疗和辅助治疗的高歌猛进，展现出来的新辅助治疗效果似乎只是在一代EGFR-TKI上小有提升，pCR的比例仍然尴尬，对患者总生存期的改善也尚未可知。

2025年ASCO大会上又有一项奥希替尼新辅助治疗的NeoADAURA研究汇报了相关结果。

不同于前面几项研究都是II期单臂研究，NeoADAURA研究是一项III期随机对照研究，分为奥希替尼+化疗、奥希替尼单药以及安慰剂+化疗三组。最终数据表明三组MPR依次为26%、25%以及2%，pCR依次为4%、9%以及0%，EFS（无事件生存期，包括复发、死亡等等）数据尚未成熟，但奥希替尼±化疗均展现出获益趋势。另外值得一提的是，基线处于N2期的患者接受奥希替尼±化疗均有53%的患者实现降期，而化疗+安慰剂组仅有21%的患者实现降期[11]。

NeoADAURA研究无疑是给EGFR阳性人群的新辅助靶向治疗来了一剂强心针。NeoADAURA研究相较于其他几项II期研究，最大的区别在于给药方式，即便联药组的给药时间也长于其他（3次化疗循环或≥9周vs 6周、56天），或许寻找合适且足够的术前给药时间更为重要。

延长的术前给药时间并未让患者失去更多手术的机会，联药组有92%的患者成功接受手术，奥希替尼单药组为97%，化疗组则为89%，其中化疗组有6%的患者由于病情进展而未能手术，另外两组仅1%。遗憾的是三组均有1-2%的患者在手术开始后发现病情进展而最终未能完成手术。

值得一提的是，除了Collin M. B的研究直到纳入第14名患者后FDA才批准奥希替尼用于术后辅助治疗外，其他几项研究的术后辅助方案均已含奥希替尼的方案为主。

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总结

EGFR突变占了NSCLC人群的40%-50%，是研究最深、药物最多的驱动基因。EGFR-TKI们在一线治疗的战场可谓势如破竹，已实现三代同堂，在术后辅助治疗领域曾有过短暂撞墙，后来通过或调整目标人群（ADJUVANT研究）或选择合适药物（ADAURA研究），最终还是取得了成功。

新辅助治疗在围术期治疗有重要作用，可帮助肿瘤偏大或者分期靠后的患者争取到手术机会。化疗+免疫治疗的组合几乎已成为无突变的NSCLC患者的首选新辅助方案，而EGFR阳性NSCLC患者能否将EGFR-TKI药物作为新辅助方案仍无定论，至少NeoADAURA研究让我们看见了曙光。

参考文献

[1].Tsuboi M, Weder W, Escriu C, et al. Neoadjuvant osimertinib with/without chemotherapy versus chemotherapy alone for EGFR-mutated resectable non-small-cell lung cancer: NeoADAURA[J]. Future Oncology, 2021, 17(31): 4045-4055.

[2].Zhong W Z, Yan H H, Chen K N, et al. Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: final overall survival analysis of the EMERGING-CTONG 1103 randomised phase II trial[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 76.

[3].Ma Z, Fu F, Zhang Y, et al. Long-term outcomes of neoadjuvant gefitinib in resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II, prospective cohort study[J]. Lung Cancer, 2025, 201: 108457.

[4].Shi X, Dong X, Zhai J, et al. Current evidence of the efficacy and safety of neoadjuvant EGFR-TKIs for patients with non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11: 608608.

[5].Sun L, Guo Y J, Song J, et al. Neoadjuvant EGFR-TKI therapy for EGFR-mutant NSCLC: a systematic review and pooled analysis of five prospective clinical trials[J]. Frontiers in oncology, 2021, 10: 586596.

[6].Rizvi N A, Rusch V, Pao W, et al. Molecular characteristics predict clinical outcomes: prospective trial correlating response to the EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib with the presence of sensitizing mutations in the tyrosine binding domain of the EGFR gene[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(10): 3500-3506.

[7].Chen D, Jin Z, Zhang J, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant targeted therapy vs. neoadjuvant chemotherapy for stage IIIA EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Frontiers in Surgery, 2021, 8: 715318.

[8].Lv C, Fang W, Wu N, et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial[J]. Lung Cancer, 2023, 178: 151-156.

[9].Blakely C M, Urisman A, Gubens M A, et al. Neoadjuvant osimertinib for the treatment of stage I-IIIA epidermal growth factor Receptor–Mutated Non–Small cell lung cancer: A phase II multicenter study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(26): 3105-3114.

[10].Lee J B, Choi S J, Shim H S, et al. Neoadjuvant and adjuvant osimertinib in stage IA to IIIA, EGFR-mutant NSCLC (NORA)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2025, 20(5): 641-650.

[11].He J, Tsuboi M, Weder W, et al. Neoadjuvant Osimertinib for Resectable EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: JCO-25-00883.

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