抗体-药物偶联物(ADCs)：当前与未来的生物制药

JHO

主要内容

1、ADCs的发展历程

从1906年“魔法子弹”概念提出，到2000年首个ADC上市，再到2025年第四代ADC。

代次

抗体

连接子

载荷

DAR

特点

第一代

鼠源

不稳定

传统化疗药

不可控

免疫原性强，毒性高

第二代

人源化

可裂解

强效payload

2–4

免疫原性降低，疗效提升

第三代

全人源

定点偶联

强效payload

2–4

均一性好，毒性更低

第四代

全人源

高稳定性

新型payload

7–8

高DAR，强效，低毒

2、获批ADCs的关键特征

上图中展示了15种获批ADCs的药物特征

3、ADC通过不同途径发挥抗肿瘤作用的机制

4、ADC中抗体的选择

人免疫球蛋白（IgG）包括四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4），它们在恒定区和铰链区存在差异。与 IgG2 和 IgG4 相比，IgG1 的血清半衰期相近，但其抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）效应更强。（上图中IgG1、IgG2的顺序可能是标反了）。

5、双表位、双靶点ADC

b：双表位ADC（ZW49）：同时结合HER2两个非重叠表位，增强内吞效率，提升疗效 c：双靶点ADC（BL-B01D1）：同时靶向EGFR与HER3，克服单靶点耐药，提升特异性

6、ADC靶点分布图

7、ADC药物linker的分类

ADC的linker需要：

它具有一定的亲水性。

它在血液循环中是稳定的。

在目标细胞中的有效释放。

• 可裂解：pH敏感（腙键）、还原敏感（二硫键）、酶裂解（Val-Cit、Val-Ala、GGFG）、糖苷酶裂解

• 不可裂解：硫醚、maleimidocaproyl（如T-DM1）

8、载荷（payload）机制与占比

类型

代表药物

机制

微管抑制剂

MMAE/DM1

抑制微管聚合，阻滞G2/M期

DNA损伤剂

PBD/卡利奇霉素

DNA双链断裂或交联

TOP1抑制剂

DXd/SN-38

抑制拓扑异构酶I，阻断转录

细菌毒素

PE38

抑制EF-2，阻断蛋白合成

光敏剂

IRDye700DX

近红外光照产生活性氧，杀伤细胞

• 已上市：微管抑制剂占53.3%

• III期临床：微管抑制剂与TOP1抑制剂各占45.8%，呈“平分天下”趋势

9、已上市ADC的临床应用

10、获批的ADCs特征

11、III期临床研究中的ADCs

小结

文章全面梳理了抗体-药物偶联物（ADC）从结构设计、作用机制、四代技术演进到临床应用的完整发展脉络，分析了15款已上市ADC和24个III期临床候选产品在靶点选择、连接子化学、载荷类型及偶联方式上的创新趋势，指出HER2、TROP2、CD79b等热门靶点持续主导，同时双抗ADC、免疫刺激载荷、非内化靶点和定点偶联技术正推动ADC向更高效、更低毒、更广适应症的方向演进，并展望其超越肿瘤学边界、成为下一代精准治疗平台的巨大潜力。

参考文献：

Wang R, Hu B, Pan Z, et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): current and future biopharmaceuticals. J Hematol Oncol . 2025;18(1):51. Published 2025 Apr 30. doi:10.1186/s13045-025-01704-3.