百年NAD+研究终获人体通行证？方飞教授团队带你临床进展一次看齐

1929年，诺贝尔化学奖的视线投向了酵母提取物——科学家在酒精发酵的泡沫里首次捕捉到了NAD+，那时它还被叫做“辅酶”；仅仅一年后，1930年的诺贝尔生理学或医学奖

揭示了NAD+在细胞呼吸和能量代谢中的关键作用，即作为电子载体，把能量从葡萄糖送进线粒体；1953年，三羧酸循环[1]（TCA循环，细胞代谢的核心途径）的登场再度巩固了NAD+/NADH在能量代谢中的地位；1978年，化学渗透假说[2]的提出，完美地将NADH的氧化与ATP的合成联系起来。

历经百年、开局亮眼的NAD+相关研究，在此之后似乎进入了相对沉寂的阶段。不过进入21世纪，随着Sirtunins通路的研究、NR/NMN等前体的发现，NAD+又迎来“翻红”，研究焦点更是从能量代谢，扩展到信号调控和健康衰老的广阔领域。

但是问题依旧直击灵魂：药物研发到哪一步了？除了动物实验，有人体数据吗？安全吗？有效吗？近日，一篇综述回顾了NAD+与衰老相关的最新临床进展[3]，让我们走进那些最常能见到老年人的科室，沿着脚下的Phase灯带，看看NAD+治疗究竟亮到了哪一格。

长廊入口：

脚下的灯带把数年的研究历程压缩成临床试验的三个阶段：

PhaseⅠ 只问是否安全；

PhaseⅡ 开始找疗效信号；

PhaseⅢ 多人长期试验，确证疗效和安全性。

我们将停留在不同的科室门前，通过已有的临床试验证据，去了解NAD+临床研究的发展过程。

科室站点

神经内科

阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验纳入了60名患者，使用含NR（烟酰胺核糖）的联合药物在84天内显示了记忆力的改善；一项20名参与者10周的研究仅使用NR，提升了血液中的NAD+，虽然没有改变认知能力，但是降低了参与者的表观遗传年龄。

受限于样本量较少、背后的机制不完全明确，AD的研究暂时停在了PhaseⅡ。

帕金森（PD）

为PD患者补充NAD+的临床试验获得了不错的结果。一项临床试验每日1g NR的剂量下，不仅增强了大脑中的总NAD，还改善了大脑代谢、减少了炎症标志物、改善了运动状况。

图注：NR增强PD患者脑脊液中

和肌肉中的NAD代谢[4]

更有意义的是，NR-SAFE试验证实了迄今为止测试的最高NR剂量，在每日3g的剂量下验证了它的安全性和外周代谢反应，为今后[该补多少]的问题划定了一条安全的上限。

肌萎缩侧索硬化（ALS）

在ALS中进行的临床研究大多使用1000mgNR和200mg紫檀芪的联合疗法，初步显示出了对肌肉力量的改善作用。包含320名ALS人群的临床试验预计在2025年末完成。

心内科

高血压

有临床试验表明，30天的NMN（β-烟酰胺单核苷酸）补充降低了高血压患者的收缩压和舒张压。

NAD+前体中的大前辈NA（烟酸），在心血管疾病的应用中已经有多项试验，而且早就迈入了PhaseⅢ，显示出了复发性心肌梗塞降低26%，长期随访全因死亡率降低11%[5]的优秀效应，与其他药物联用也效应极佳。不过近年的临床试验发现了一些安全问题，比如对糖代谢的影响以及显著增加了缺血性中风的风险[6]，这给NA在心血管领域的应用按下了急停键。

内分泌科

代谢综合征/糖尿病

在为期12周的肥胖、耐胰岛素耐药的男性中进行NR补充，成功增加了NAD+代谢的尿生物标志物，但是没有改变胰岛素敏感性[7]；不过对糖尿病前期的绝经后妇女进行NMN补充，却反映了肌肉胰岛素敏感性的显著改善[8]。

图注：葡萄糖处置率反映了胰岛素敏感性，图像显示在胰岛素刺激下，接受NMN干预的女性处理葡萄糖的能力得到了显著的提升

既然代谢方面展现出了性别差异，那么个体之间其他的异质性自然也会造成影响，甚至更为微妙——即便是双胞胎，由于代谢健康、体重指数的不同，补充NR后也会产生不同的反应。

这就给补充NAD+提出了特异性的要求，性别、代谢表型、遗传背景都可能会影响药物的功效，在未来的研究中，哪些患者更容易从中获益、某种NAD+前体更适合哪种代谢状况，都需要更大规模的试验去解答。

肌肉减少症及相关肌肉疾病

在一项包含了5位线粒体肌病患者和10位健康老人的NA补充试验中，表现出了不同的结果：患者的肌肉NAD+含量回升，甚至回到了和健康对照组接近的水平，而对健康组则并未产生影响。

这种结果表明，可能NAD+前体的补充对代谢功能障碍状态下的功效更好，而在正常衰老的个体中结果却有待进一步评估。

图注：健康对照组和患者分别接受了NA补充后的肌肉NAD+含量，发现患者组在4个月后NAD+含量就回升，10个月后已经达到了和健康组类似的水平[9]

呼吸内科

慢性阻塞性肺病（COPD）

COPD是衰老和呼吸障碍的重要交集，NR表现出了治疗的潜力，6周后COPD患者血液中的NAD+含量加倍、炎症因子降低。不过同样地，在健康的个体中效果没那么好。

图注：COPD患者和健康对照组分别进行了安慰剂和NR干预，COPD组经过NR干预后血中的NAD+含量大幅上升[10]

预览橱窗

走到长廊尽头，灯光骤然转暗。所有灯带统一退回，这里的一切还停留在笼架和试管，给未来病房的建设提供了“设计草图”。

小鼠实验表明，NAD+前体可以保护感觉系统：长期的NR给药可以延缓年龄相关的听力衰退，尤其对高频听力的保存效果显著；NMN可以改善老年小鼠的视网膜健康，NAM则减少了青光眼神经变性。

在病毒感染领域，寨卡病毒（ZIKV）、SARS-COV-2和COVID-19都是通过破坏NAD+代谢来影响健康的。在小鼠模型中发现了NR可以降低细胞死亡、提高小鼠生存率的现象；在SARS-COV-2小鼠中补充NAD+也可以降低死亡率；对COVID-19的急性后遗症也已有研究正在进行。

图注：动物实验中使用NAD+获得的效应

细胞层面的发现更为微观精妙。随着年龄增长而积累的衰老细胞在慢性炎症中具有核心作用，它们通过衰老相关分泌表型（SASP）诱导临近的巨噬细胞、内皮细胞表达CD38，而CD38一方面直接消耗NAD+，另一方面消耗NMN，通过减少NAD+合成材料的方法来减少NAD+。

因此，在应对慢性炎症这一“小火慢熬”的衰老因素时更需谨慎——毕竟，我们还需要它发挥正常的生理作用。

图注：细胞实验中NAD+获得的效应

安全红线

LED灯带的耀目闪烁中，安全红线的设置显得尤为重要。剂量与时间的杠杆一直在两边摇摆，而工业生产技术的突破正在放大这种杠杆：微生物发酵法使NR量产纯度提升，酶法合成让NMN产量跃升，价格下降，为临床普及奠定了基础。

给药方式的优化也仍在途中，口服NR的生物利用度受肠道菌群影响；静脉注射虽能绕过首过效应但成本高昂；纳米载体技术如卵清蛋白-岩藻多糖包裹的NMN，在小鼠中显示出提升生物利用度的潜力，但长期安全性数据依然缺乏。女性对NMN的糖代谢改善更敏感，而阿尔茨海默病患者可能需要能够穿越血脑屏障的“专线”。

最重要的是，剂量和安全性的问题尚未完全解决：NA的前车之鉴摆在眼前，虽然NR已经经过了每日3g的安全上限试验，我们总不能真的把NR当糖吃。目前NR和NMN的临床证据还未报告重大不良影响，NA这类“传统药物”则已经因为潮红和瘙痒的副作用影响了依从性，又因为联合用药的特点使人更难以排查清楚真正的罪魁祸首。

我们想要更明确的风险提示，更具体的剂量范围，更大规模、时间更久的临床试验，更多新型NAD+前体的研发和应用，这条路似乎即便踮起脚也暂时望不到头。

出口的光亮

我们目前只走到了这里，但时间轴仍然在向更远的地方延伸。

NAD+的百年故事从发酵罐中开启，在酵母泡沫和四次诺奖掌声中走红，又在这个全民关注健康衰老的时代再次C位出道。随着AI辅助的蛋白质设计和精准靶向NAD⁺代谢的疗法不断涌现，关于NAD⁺的下一个颠覆性发现，会在未来再次敲响斯德哥尔摩的大门吗？

答案不在胶囊里，而在时间、数据与每一位愿意理性等待的人身上。

[本文的通讯作者为挪威奥斯陆大学和阿克斯胡斯大学医院教授方飞（Evandro Fei Fang），由方飞教授参与组织的第十届No-Age/阿尔茨海默病暨第三届挪威-英国衰老与痴呆症会议将在今年11月27-28日在挪威召开，会议聚焦“自噬”方向，集结挪威、英国等多国权威专家，共探延缓衰老与抗击痴呆的前沿。]

参考文献：

[1]Alabduladhem, T. O., & Bordoni, B. (2022, November 23). Physiology, Krebs Cycle. Nih.gov; StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556032/

[2]Mitchell, P. (2011). Chemiosmotic coupling in oxidative and photosynthetic phosphorylation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 1807(12), 1507–1538. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2011.09.018

[3]Zhang, J., Wang, H.-L., Sofie Lautrup, Nilsen, H. L., Treebak, J. T., Watne, L. O., Geir Selbæk, Wu, L. E., Omland, T., Eija Pirinen, Cheung, T. C., Wang, J., Ziegler, M., Ole-Bjørn Tysnes, Rubén Zapata-Pérez, Bruzzone, S., Canto, C., Michela Deleidi, Janssens, G. E., & Houtkooper, R. H. (2025). Emerging strategies, applications and challenges of targeting NAD+ in the clinic. Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00947-6

[4]Brage Brakedal, Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Lars Sverkeli, Skjeie, V., Varhaug, K., Ole-Bjørn Tysnes, Peng, S., Kristoffer Haugarvoll, Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Charalampos Tzoulis. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metabolism, 34(3), 396-407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001

[5]Canner, P. L., Berge, K. G., Wenger, N. K., Stamler, J., Friedman, L., Prineas, R. J., & Friedewald, W. (1986). Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: Long-term benefit with niacin. Journal of the American College of Cardiology, 8(6), 1245–1255. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(86)80293-5

[6]Teo, K. K., Goldstein, L. B., Chaitman, B. R., Grant, S., Weintraub, W. S., Anderson, D. C., Sila, C. A., Cruz-Flores, S., Padley, R. J., Kostuk, W. J., & Boden, W. E. (2013). Extended-Release Niacin Therapy and Risk of Ischemic Stroke in Patients With Cardiovascular Disease. Stroke, 44(10), 2688–2693. https://doi.org/10.1161/strokeaha.113.001529

[7]Dollerup, O. L., Christensen, B., Mads Svart, Schmidt, M. S., Sulek, K., Steffen Ringgaard, Stødkilde-Jørgensen, H., Niels Møller, Brenner, C., Treebak, J. T., & Jessen, N. (2018). A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. American Journal of Clinical Nutrition, 108(2), 343–353. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy132

[8]Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S.-I., & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985

[9]Pirinen, E., Auranen, M., Khan, N. A., Brilhante, V., Urho, N., Pessia, A., Hakkarainen, A., Kuula, J., Heinonen, U., Schmidt, M. S., Haimilahti, K., Piirilä, P., Lundbom, N., Taskinen, M.-R., Brenner, C., Velagapudi, V., Pietiläinen, K. H., & Suomalainen, A. (2020). Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metabolism, 31(6), 1078-1090.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.008

[9]Norheim, K. L., Ezra, M. B., Heckenbach, I., Andreasson, L. M., Eriksen, L. L., Nanna Dyhre-Petersen, Damgaard, M. V., Berglind, M., Luca Pricolo, Sampson, D., Dellinger, R. W., Asger Sverrild, Treebak, J. T., Sisse Bolm Ditlev, Porsbjerg, C., & Morten Scheibye-Knudsen. (2024). Effect of nicotinamide riboside on airway inflammation in COPD: a randomized, placebo-controlled trial. Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00758-1