一般毒理学研究中的毒理学终点盘点

毒理学研究很重要的一个目的是考察给药后机体发生了哪些变化，这些变化有什么意义。毒理学表现非常多样，常见的包括死亡、局部组织不耐受、免疫毒性、生殖毒性、发育毒性、神经毒性、靶器官作用、非预期药理作用、致癌作用等。引发毒性表现的机制也很多，主要机制包括细胞毒性、细胞功能失调、细胞修复能力破坏、基因毒性、膜效应、受体效应、细胞器效应、生化/代谢效应和基因组效应。

在毒理学研究中，主要通过设置一组毒理学终点指标实现毒理学表现的判断，常见指标包括死亡率/濒死、临床观察、体重、摄食/饮水量、功能组合（FOB）、临检（血液学、血生化、尿液分析）、眼科检查、心电图、大体解剖、器官重量、组织病理学检查等。本文就常见的毒理学研究终点指标做下介绍。

临床观察

临床观察的频率在所有采集的毒理学指标中应该是最高的，通常每天一次。如果是死亡率或濒死，甚至每天两次，主要考虑到如果死亡动物不能及时发现，会出现组织自溶，无法进行病理学检查。如果是详细临床观察，则通常在首次给药后1周内及之后每月1次进行考察。临床观察需要将观察到的症状，结合其它毒理学指标进行综合分析，确定潜在的毒性靶器官，举例如下。

体重/体重增长

该指标也是非特异性的，很难通过该指标的变化判断毒性来源。体重称量频率可以随研究周期的延长而降低，比如前两周可以每周2次，2-6周可以每周一次，6周-3个月可以每2周1次，再长周期可以每月1次。刚开始给药阶段的动物刚成年或比较年轻，生长快，对系统毒性更加敏感。

摄食和饮水量

摄食量也是非特异性毒性指标，与体重数据往往可以对应。如果药物是掺在食物中给药，就更要注意饮食对剂量的准确支持。摄食量通常首周连续检测，也有每周2次，之后一月一次。饮水量会偶尔检测，应用较少。尤其对于啮齿类动物，食欲降低是动物出现毒性表现的早期指标。

临床病理（血生化、血液学和尿液分析）

血生化、血液学和尿液分析指标比较常规，不再罗列。临床病理指标的收集时间点根据研究周期不同而不同，短期试验可以在研究启动前和结束前采集，长期试验比如3个月，可以每个月收集1次。这种采集方式，有可能会错过某些一过性变化的指标，所以还需要根据产品特点灵活设计。

血生化指标变化与潜在靶器官的相关性如下表所示：

血生化与肝毒性的相关性如下表所示：

影响血液学指标的可能原因如下表所示：

眼科检查

尤其非啮齿类动物试验，所有动物均需要开展眼科检查，通常在首次给药前和末次药后进行，且需要由经验丰富的兽医眼科医生操作。

心血管功能

心血管安全性评价是毒理研究的核心，通常伴随在非啮齿类动物重复给药毒性试验中考察，主要检测指标包括血压、心率和ECG，至少在试验中期、末期进行考察。

神经毒性

神经毒性可以伴随考察，也可以单独开展。FDA神经毒性评估标准如下表所示：

免疫毒性

为了考察供试品对免疫系统的影响，ICH和FDA出台了一些指南，列出了一些指标，以评估潜在的免疫毒性。很多指标其实在重复给药毒性研究中是常规考察的。涉及免疫毒性的指标如下表所示：

大体解剖和器官重量

通常在in-life阶段结束后，会对动物进行麻醉处死，并进行大体观察。大体观察异常的组织会进行组织病理学检查。器官重量与体重的比值作为脏器系数，是预测靶器官毒性的关键指标之一。

组织病理学检查

病理通常认为是重复给药毒理研究中最重要的数据。进行组织病理学检查的组织有一套标准清单，比较常规，不再罗列。当然，根据具体产品作用机制或特点，可能会额外收集更多组织。另外，除了常规HE染色病理检查，也可能会增加特殊染色检查、免疫细胞化学等其它检查。

其他指标

比如体温，多在非啮齿类动物中考察，有些机构会在非啮齿类和啮齿类双种属考察。比如粪便潜血，有些结构作为常规毒理指标，有些则未设置。比如更细分的免疫学指标（淋巴细胞亚型、不同类型免疫球蛋白、细胞因子等），是否需要设置，则视供试品作用机制而定。

引自：《Drug Safety Evaluation》一书中“MECHANISMS AND END POINTS OF DRUG TOXICITY”章节

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