访谈2025年诺贝尔生理学或医学奖三位获奖者

我们的免疫系统是一个错综复杂的制衡机制——能够提供强大的抗感染防御，同时又能够在大多数情况下避免对自身组织产生破坏性反应。

这种平衡是如何维持的？这个问题困扰了免疫学家一个多世纪。

2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），通过一系列富有洞察力的观察和精心设计的实验，做出了关键发现，为上述问题提供了重要答案——

他们发现并定义了 CD4+ CD25+ FOXP3+ 调节性 T 细胞（Treg 细胞）及其在控制自身反应性响应中的重要性，开创了 Treg 细胞介导的外周免疫耐受这一新领域。这一历程体现了科学的好奇心、坚持不懈的探索以及关键发现，彻底改变了我们对免疫调控的理解，对自身耐受、自身免疫和肿瘤逃逸具有重要意义。

在公布获奖名单后，诺贝尔奖外联办公室首席科学官 Adam Smith 通过电话分别采访了三位获奖者。

Mary Brunkow：我还没完全反应过来

Mary Brunkow 凌晨四点半坐在餐桌旁接受采访，这张照片由她的丈夫 Ross Colquhoun 拍摄

Adam Smith：请问您现在在哪儿呢？

Mary Brunkow：我正在餐桌旁。

Adam Smith：您是怎么得知自己获奖消息的？

Mary Brunkow：大概一个半小时前，我的手机响了，我看到是个来自瑞典的号码，心想这肯定是某种垃圾电话。于是我就把手机关了，接着睡了。然后我听到我丈夫在客厅跟人说话，是美联社的记者，还有人在前门廊说话，包括本地新闻记者。现在是凌晨四点半，我从楼上下来了，坐在餐桌旁跟你说话。

Adam Smith：你没想到过会获奖吗？

Mary Brunkow：完全没想到。

Adam Smith：您有没有想过获奖对你意味着什么？

Mary Brunkow：对我而言意味着什么呢？我的脑袋现在就是……当时我们做这项工作的时候，那真是一次令人惊叹的团队协作。自从那项工作完成以来，我的科研生涯已经发生了很大的变化。而且我现在也不再从事当时那个特定领域的工作了。所以能成为最初那项工作的参与者，我感到很荣幸。我一直关注着医学领域的发展，以及那项发现如何能在某种程度上有所帮助。但除此之外，我也不知道还能说些什么。到目前为止，我觉得，你知道的，我肯定还没完全反应过来。

Adam Smith：您是一位了不起的遗传学家，1998 年克隆基因、找到 Foxp3 基因，和现在寻找基因完全是两码事。当时您得费一番功夫才行。

Mary Brunkow：是啊，科学变化之大令人惊叹。如今我的科研方式和过去相比，完全是两码事。

Adam Smith：这也证明了遗传学在解决生物学问题方面的强大能力，能让我们更多地了解自身的工作原理。

Mary Brunkow：当然。所以我们是从试图理解在小鼠身上观察到的一种表型的原因这一角度来着手的。我们利用了一种小鼠突变，这种突变导致了一种有趣的免疫缺陷，然后我们还能够将它与在人类儿童中罕见疾病联系起来，这确实体现了遗传学的力量。很明显，人类和小鼠的病症之间存在一些遗传重叠。这当然很有帮助，但真正关键的是，一旦我们对遗传学有了些了解，并且确定了突变基因的大致位置，接下来就是分子层面的艰难探索，才能找到确切的突变，因为这只是一个非常小的基因改变，却导致了免疫系统的巨大变化。

Adam Smith：能有先见之明，看出患皮肤病的小鼠与人类的 IPEX 病之间的关联，并且按照您的假设进行研究，最终取得了成果，这需要一种特殊的才能。

Mary Brunkow：确实如此。

Adam Smith：对患者来说，这些发现充满希望。

Mary Brunkow：是的，而且这肯定需要很多不同的大脑一起协同工作。

Adam Smith：确实如此。稍后我们会有机会更深入地探讨这一切，现在我得把时间还给其他等候的人了。真的非常感谢您。

Mary Brunkow：谢谢。

Fred Ramsdell：我还以为是附近有灰熊

Fred Ramsdell：很抱歉错过了你之前的来电。

Adam Smith：很高兴能找到您，这段时间的失联是怎么一回事？

Fred Ramsdell：很有趣，我发现谈论这件事的比谈论这个奖项还多。我和妻子当时在黄石国家公园附近的高山上露营。我们遭遇了降雪，完全与世隔绝。那里没有信号，我的手机处于飞行模式。后来我们离开了那里，然后开车去了黄石国家公园，看到了野牛、羚羊、驼鹿，还有各种各样的野生动物。接着我们开车经过了一个小镇，我妻子的手机没有处于飞行模式，突然响个不停。我当时正在遛狗，她开始大喊大叫，我还以为附近有只灰熊。结果不是灰熊，她喊道——你获得了诺贝尔奖！我说：我没有。她说：你有！我收到了两百条短信说你获得了诺贝尔奖。我心想，好吧，看来我确实获得了诺贝尔奖。于是我们又开了一个小时的车，到了能有手机信号和 WiFi 的地方。我们在蒙大拿州南部的一个小镇上住进了一家酒店。我连上了网络并开始打电话，过去的这段时间里，确实相当不可思议。

Adam Smith：这是我听到的关于得知自己获奖消息的最佳故事之一。太精彩了。有趣的是，Mary Brunkow 讲述了她夜里接到电话，但看到是来自瑞典的号码，所以以为是垃圾短信，就把手机关了，这说明你们对于获奖都毫无预期。

Fred Ramsdell：确实如此。Mary Brunkow 是我的好朋友，我昨天第一个电话就是打给她。你可能不知道，8 年前，我和坂口志文以及 Sasha Rudensky 获得了克拉福德奖，我想我和 Mary 以及所有参与其中的人都认为，那会是我们得到的认可。当时就觉得，这个奖就是对这一发现的认可，所以我们完全把诺贝尔奖抛诸脑后了。而现在的诺贝尔奖绝对是个意外，我到现在还是感到很不可思议。

Adam Smith：你们俩在电话里都说了些什么，额可以透露一下吗？

Fred Ramsdell：我们聊了挺多，都对获奖感到不可思议，她还提到要去买身衣服，我们确实得为此盛装打扮一下，此外，我们聊了一下接下来我们要讨论些什么。我们还约定回到西雅图后好好庆祝一下。

Adam Smith：关于您和这个奖项，有趣的一点是您主要在生物技术行业工作，而非在学术界。

Fred Ramsdell：是的。

Adam Smith：技术行业的获奖者可能越来越常见了，但总体仍然相当少见。您觉得为什么那种环境对你来说更有成效呢？

Fred Ramsdell：这是个很棒的问题，我很高兴有人问起。我在美国国立卫生研究院完成博士后研究时，同时在考虑生物技术和学术领域的职位。即便在 90 年代初，我也发现规模较小的生物技术环境极具吸引力。我喜欢它的地方在于，它将拥有不同技能的人聚集在一起，而且每个人都非常擅长自己的工作。但大家的目标都是一致的，那就是努力研发出最终能进入临床、造福患者的药物。身处这样一群人的周围，身处一个团队精神极强且目标明确的环境，这对我极具吸引力。

Adam Smith：这确实很有趣。我想，在 Treg 细胞的故事中，不同领域之间也有很多联系。这是不同的人汇聚在一起，你真的可以看到需要这种专业知识和想法的多样性来整合事物，建立联系，同时也需要有足够远见卓识的人来发现这些联系。

Fred Ramsdell：当然。我会说这很有趣。当我们早在 90 年代末的时候弄明白这件事时，对我们来说非常清晰。实际上，我们在专利中写道，如果能利用这些细胞，就能治疗自身免疫疾病。但在 2000 年，没人会做体内基因治疗。没人会为自身免疫疾病开发细胞疗法。当时甚至还没有针对癌症的细胞疗法。太贵了，太难了，所有这些原因在当时都是真实的，但现在都不再是了。你能看到路径，但就是到不了那里。后来通过与学术界的合作，Sasha Rudensky 是我的一位挚友，也是我一生中的重要合作伙伴。Sasha 和我可以坐下来讨论，你能做什么？因为在学术界有些事情是他能做而我做不到的。所以五年前，Sasha 和我，主要是在 Jeffrey Bluestone 和他在加州大学旧金山分校的同事 Qizhi Tang 的牵头下，成立了 Sonoma Biotherapeutics，以将我们 20 多年前的这一基础发现转化为实际药物。目前正在进行临床试验，患者正在接受治疗，最终结果如何还有待观察。还有其他团队也在开展相关工作。这再次强调，生物科技领域和学术界之间存在着相互作用，如果幸运的话，能够充分利用这种相互作用，它们会相辅相成，效果显著。

Adam Smith：最后，我们得向当时那只脏兮兮的小鼠致敬，它的也贡献很大（注：Mary Brunkow、Fred Ramsdell 的发现，是基于一种有着严重自身免疫表型的突变小鼠，该小鼠名为 scurfy 小鼠，他们发现了该小鼠的自身免疫表型是因为携带了

Foxp3

Fred Ramsdell：确实如此。我为获得诺贝尔奖感到高兴，这不止在一个获奖这个层面，我非常高兴的是这给了我们一个机会，比如让我可以大声说出来那只小鼠背后的故事——因为小鼠是在美国曼哈顿计划期间在橡树岭国家实验室培育出来的。在橡树岭国家实验室里，有一个团队一直保存着那只小鼠的血统，从 40 年代末一直保存到 90 年代，直到我们发现了它，差不多已经保存了数百代，甚至可能上千代。他们有那样的远见卓识去做这件事，还有那种坚持下去的力量，而且这要花很多钱。能够坚持那么长时间，认为这很重要，但又不知道具体怎么重要，而现在的诺贝尔奖正是对那些真正做了这件事并且有远见的人的一种证明。我真的很佩服他们能坚持那么久，这太不可思议了。

Adam Smith：还有什么比这更好的故事能用来倡导基础研究以及强调坚持的力量呢？

坂口志文：这将推动 Treg 细胞应用于治疗各种免疾病

Adam Smith：您是在办公室工作的时候得知获奖的消息的吗？

坂口志文：是的，我刚从一个会议回来，然后就收到了这个惊喜，非常高兴我们对免疫学，尤其是免疫耐受所做出的贡献得到了认可。实际上，每年我的同事们都总会说你可能会有来自斯德哥尔摩的惊喜，但我总是回应说，有一天，当我们正在做的事情能为临床提供真正的治疗方法时，那或许才会得到某种程度的认可，但在那之前，我们必须继续从事我们的研究，怀着它能应用于临床的希望。

Adam Smith：从 1901 年的 Paul Ehrlich 开始，人们就一直在思考，人体内一定存在某种调节机制，能够区分自我与非自我。而您，尤其是您，当其他人放弃的时候，您却长期致力于继续寻找可能调节这一机制的细胞。是什么让您拥有这种执着、这种毅力，当许多人都离开这个领域时，您却坚持继续探索？

坂口志文：不管其他免疫学家怎么想，正常 T 细胞能够抑制疾病发展的这一发现，始终是我可以依靠的。所以每当出现新的观点或理论时，我们都会去检验哪一个更好，是我们的观点还是他们的。然后我们总是认为，至少我们的观点能够解释我们所观察到的现象。这就是我能够继续这项研究的主要动力。

Adam Smith：看到发现能以意想不到的方式或意料之中的方式将人们联系起来，这确实很美妙。

坂口志文：没错，众多免疫学家和分子生物学家，一个接一个地阐明了其中的作用机制，然后逐渐向临床应用迈进。这在该领域确实令人兴奋。所以从某种意义上说，科学是时代集体努力的成果。我很高兴我们能从一开始就在这种外周耐受，即依赖 Treg 细胞的外周耐受方面做出贡献。然后我才能一直坚持到今天，从事这项研究。我现在已年华老去老了，但能看到我毕生坚持的事业获得认可，此刻我心中唯有欣慰。

Adam Smith：您认为这个诺贝尔奖对免疫学领域意味着什么？

坂口志文：我认为这会鼓励免疫学家以及医生将 Treg 细胞应用于免疫疾病、控制癌症免疫或移植领域，以实现更安全或更有效的器官移植，防止器官排斥反应。这就是我们所期望的拓展方向，如果能为此做出一点贡献，推动其发展，那就太好了。

Adam Smith：这是一个很好的例子，展示了科学是如何在漫长的时间里不断深入地理解免疫这个美妙的系统。能和您交谈是我的莫大荣幸，真的非常非常感谢您。

坂口志文：不客气。

参考链接：https://www.nobelprize.org/