Nat Genet | 王少萌/罗杰/陈志翔等开发p300/CBP降解剂靶向H2B乙酰化增强子组，为前列腺癌治疗开辟新方向

转录因子驱动的异常增强子组（enhanceosome）构成前列腺癌——尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的核心分子特征。雄激素受体（AR）与 ERG 等致癌转录因子往往通过重塑染色质、激活增强子来驱动癌基因表达。然而，增强子活化依赖表观遗传因子的协同作用，其中乙酰转移酶 p300 和其同源蛋白 CBP （ CREB-binding protein ）尤为关键。如何在治疗上有效抑制这些 “ 增强子共激活因子 ” 一直是药物研发的难题。

2025年10月3 日，密歇根大学转化病理学中心（ MCTP ）ArulM.Chinnaiyan教授 团队 与药物化学家王少萌教授团队的 合作在Nature Genetics杂志发表题为Targeting histone H2B acetylated enhanceosomes via p300/CBP degradation in prostate cancer研究 成果 。 该研究由 MCTP 研究员 罗杰 （ Jie Luo ）、 陈志翔 （ Zhixiang Chen ，现为 中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员 ） 、 乔源远 (Yuanyuan Qiao) 等作为共同第一作者，系统揭示了前列腺癌中的关键表观遗传依赖，并开发了新型p300/CBP降解剂，为“增强子成瘾”型肿瘤提供了全新的精准治疗策略。该成果同时被Nature Genetics杂志选为 Research Briefing 进行专文报道。

重要发现： H2BNTac 是前列腺癌的表观遗传标志

研究团队首次发现， p300/CBP 介导的组蛋白H2B氮端多位点乙酰化（H2BNTac） 在 AR 阳性的前列腺癌中显著升高，并成为异常增强子活化的标志性特征。通过免疫荧光染色与组学分析，研究者证实 H2BNTac 与肿瘤组织高度相关，而在正常前列腺组织中几乎缺失。更重要的是，依赖性分析表明， AR 阳性的前列腺癌细胞对 p300 的依赖性极强，而 AR 阴性细胞则不依赖，揭示了这一机制的特异性。

p300 ： AR 活性的决定性因子

进一步的 ChIP-seq 和功能分析显示， p300 与 AR 、 ERG 在癌细胞增强子位点高度共占位，并赋予这些增强子更高的染色质可及性和转录输出。相比单独的 AR 结合位点， AR/p300 共占位的增强子往往形成超级增强子，驱动 MYC 、 NKX3-1 、 CCND1 等关键癌基因表达 。因此， p300 不仅是 催化乙酰化的酶 ，更是 AR 转录活性的 “ 决定性因子 ” 。

创新策略：双重降解胜过抑制

已有的 p300/CBP 抑制剂进入临床，但其作用有限，无法彻底消除 H2BNTac 。为解决这一问题，研究团队开发了 CBPD-409 — 一种基于 PROTAC 技术的口服小分子降解剂。与抑制剂相比， CBPD-409 能快速、选择性且彻底地同时清除 p300 与 CBP ，从而消除 H2BNTac 与 H3K27ac 信号，全面抑制 AR 驱动的致癌转录程序。

实验效果：强效抑癌与良好安全性

在体外实验中， CBPD-409 对 AR 阳性的前列腺癌细胞展现出远优于溴结构域抑制剂和 HAT 抑制剂的杀伤效果，且能克服对传统药物耐药的细胞模型。在超过 900 种肿瘤细胞系的大规模筛选中， AR 阳性前列腺癌细胞对 p300/CBP 降解剂最为敏感 ，而神经内分泌前列腺癌和正常细胞则几乎不受影响，凸显了该药物的优异选择性。在动物模型中，系统给药 CBPD-409 显著抑制肿瘤生长，并与 AR 拮抗剂联用产生协同效应。尤为重要的是，长期给药未见明显毒性，提示其在临床应用中可能具有较好的安全窗口。

意义与展望

该研究首次明确提出H2BNTac是增强子成瘾的表观遗传标志，并将p300/CBP双重降解确立为抑制前列腺癌增强子活性的全新方向。与以往单一功能结构域抑制剂相比，这一策略更彻底、更精准，显示出强大的临床转化潜力。这一发现不仅为前列腺癌提供了新的治疗思路，也可能推广至多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤等其他依赖增强子的恶性肿瘤类型。

该成果配发的 Research Briefing 评论 强调，这一发现将表观遗传学研究与靶向药物开发紧密结合，为未来 “ 增强子靶向治疗 ” 建立了新范式。

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02336-6

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